El doble papel de los antioxidantes en el sistema cardiovascular

El objetivo de un grupo vinculado al Redoxoma, un centro de investigación que cuenta con el apoyo de FAPESP, consiste en entender cómo actúan estas sustancias en los vasos sanguíneos

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Los beneficios de los antioxidantes para el sistema cardiovascular han sido apuntados en diversos trabajos presentes en la literatura científica. Uno de los objetivo de un grupo de investigadores coordinado por el profesor Francisco Laurindo en el Instituto del Corazón (Incor), dependiente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), en Brasil, consiste en entender los mecanismos de actuación de estas sustancias.

Dicha investigación se lleva a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

En uno de los trabajos, el grupo evalúa el papel de la proteína disulfuro isomerasa (PDI) en el remodelado de vasos sanguíneos y en la prevención de su estrechamiento excesivo.

“El remodelado es el mecanismo más poderoso de control del lumen [el espacio interior por donde circula la sangre] del vaso sanguíneo. Puede ser fisiológico, producto de una merma de la demanda, tal como sucede en la aorta abdominal de las mujeres luego de que dan a luz, o un remodelado patológico, como consecuencia de una lesión arterial, por ejemplo, lo cual ocasiona la disminución del calibre del vaso y perjudica la circulación”, explicó Laurindo.

El papel comúnmente conocido de la proteína disulfuro isomerasa, según el investigador, consiste en ayudar a las proteínas producidas en el retículo endoplasmático a asumir su forma funcional. Y lo cumple mediante un proceso de oxidación de determinados aminoácidos.

Pero los estudios del Redoxoma están demostrando que esa proteína también es importante, entre otras cosas, para evitar el estrechamiento patológico de las arterias luego de una lesión ocasionada por un procedimiento de angiografía, por ejemplo, durante el cual se inserta un catéter en el vaso.

“Cuando sufrimos un corte en la piel, los fibroblastos secretan colágeno y el tejido cicatriza por vasoconstricción, por eso la cicatriz queda con aquel aspecto repulgado. La mayoría de los tejidos cicatriza de esa manera, pero el vaso sanguíneo no puede cicatrizar exactamente de la misma forma para no cerrarse. Sospechamos que la proteína disulfuro isomerasa participa en el mecanismo que mantiene el vaso abierto durante la cicatrización”, dijo Laurindo.

Para poner a prueba esta hipótesis, los científicos indujeron una lesión en la arteria femoral de conejos utilizando un catéter con una bola inflable en la punta. Pasados 14 días, fue posible observar un incremento significativo de la expresión de la PDI en la zona.

Los investigadores repitieron el experimento; pero, en esa oportunidad, abrieron nuevamente la arteria femoral al 12º día, para tratarla con un gel especial con un anticuerpo capaz de neutralizar la acción de la proteína disulfuro isomerasa.

“Utilizamos el denominado gel plurónico, que tiene una propiedad curiosa: es líquido cuando está frío, pero, a la temperatura corporal, se solidifica. Pusimos el gel en la heladera, lo mezclamos con los anticuerpos y aplicamos una capa alrededor de la arteria. El gel solidificado pasó entonces a liberar el anticuerpo durante los dos días siguientes”, comentó Laurindo.

En la arteria tratada con el anti PDI, la pérdida de calibre se ubicó alrededor del 40% tras dos días de tratamiento, lo que mostró un intenso remodelado constrictivo. En otra arteria de control en el mismo animal, tratada únicamente con gel y placebo luego de la lesión, la reducción del lumen fue de tan sólo un 10% en igual período.

“Después de la lesión se produce la reestructuración total del citoesqueleto de las células que forman la pared del vaso. La PDI participa en ese proceso, y detectamos un posible blanco: una molécula llamada integrina beta 1. Ésta existe en la superficie del vaso y sirve de intermediaria de señales relativas a la organización del citoesqueleto de las células”, comentó Laurindo.

Sin embargo, de acuerdo con el investigador, resulta prematuro afirmar que la integrina beta 1 constituye un blanco terapéutico que puede explotarse contra enfermedades tales como la aterosclerosis.

“Es posible que el tratamiento con una sustancia capaz de mimetizar la proteína disulfuro isomerasa ayude a mantener el vaso más abierto después de una lesión. Intentamos hacer eso con conejos, pero no observamos ningún efecto. Pero nuestro experimento se realizó en arterias sanas. Ahora necesitamos hacer pruebas en un modelo capaz de imitar a la aterosclerosis humana”, dijo el investigador.

No siempre es beneficioso

Al tiempo que avanza en el conocimiento sobre el papel de la PDI en los vasos sanguíneos, el grupo se sorprendió con los resultados de otro estudio, que contrarían la creencia de que el ácido lipoico, un poderoso antioxidante, podría ser un aliado en la prevención de enfermedades que afectan al sistema cardiovascular.

Datos preliminares del grupo sugieren que el consumo regular de esta sustancia puede ser perjudicial para los portadores del síndrome de Marfan, un trastorno genético que afecta al tejido conjuntivo y puede causar la dilatación y la rotura de la arteria aorta.

“El ácido lipoico es un suplemento alimentario muy vendido en todo el mundo, y se lo considera bastante seguro. Nos sorprendió el resultado negativo del tratamiento en ratones”, dijo Laurindo.

El experimento se llevó a cabo con roedores genéticamente modificados con el objetivo de que desarrollasen una condición similar al síndrome de Marfan. Ese modelo animal fue concebido por el equipo de la profesora Lygia da Veiga Pereira, del Instituto de Biociencias (IB) de la USP.

La causa de la enfermedad puede residir en distintas mutaciones –heredadas o esporádicas– en el gen de la proteína fibrilina 1. Se estima que ésta afecte a una de cada 10 mil personas nacidas vivas.

Entre las principales manifestaciones se encuentran el crecimiento anormal de los huesos, las deformidades torácicas, problemas en la vista, prolapso de la válvula mitral y aneurisma de aorta, que es la dilatación de un segmento de dicha arteria que puede llevar a su rotura y ocasionar la muerte.

“La aorta es esencialmente un tubo elástico, y la fibrilina es el principal componente de las microfibrillas elásticas. En portadores de Marfan, la deficiencia de esta proteína disminuye la resistencia de la arteria y, como consecuencia de ello, ésta tiende a dilatarse cuando el corazón eyecta la sangre”, explicó Laurindo.

En experimentos anteriores, el grupo del Incor había observado que los ratones con Marfan, al sexto mes de vida –cuando la enfermedad ya se encuentra en un estadio avanzado–, exhibían una mayor producción de sustancias oxidantes tales como peróxido de hidrógeno y radical superóxido en la aorta.

A estas moléculas tradicionalmente se las considera como perjudiciales para las células, pues pueden dañar a las proteínas, a los lípidos y a otros componentes importantes para el funcionamiento celular.

“Tratamos a un grupo de roedores con el antihipertensivo losartán y, tal como ya se lo había descrito en la literatura científica, vimos que el medicamento mejora mucho el fenotipo de la enfermedad. La aorta del ratón tratado desde los primeros días de vida, al sexto mes presentó una dilatación mucho más discreta que la de los animales que recibieron placebo. Entonces decidimos verificar si el uso del ácido lipoico podría reproducir el efecto terapéutico del losartán, pero observamos lo contrario”, comentó Laurindo.

Los investigadores compararon tres grupos de ratones portadores de Marfan. Al de control se lo trató únicamente con placebo. Al segundo se le administró tan sólo losartán. Y al tercero se le aplicó ácido lipoico. El tratamiento empezó cuando los animales llegaron a los 21 días de vida y se extendió hasta que cumplieron entre uno y seis meses.

Se realizaron análisis histológicos de la aorta y exámenes de ecocardiografía. A los seis meses, se aplicó también la tomografía de coherencia óptica.

“Demostramos mediante dos métodos distintos que la producción de sustancias oxidantes se encontraba efectivamente disminuida en el grupo al que se le administró ácido lipoico. No obstante, el aneurisma de aorta se encontraba aún peor al sexto mes de vida que en el grupo de control”, reveló Laurindo.

Los científicos notaron que en la arteria de los animales tratados con el suplemento antioxidante se había producido una rotura más intensa de las fibras elásticas y, por consiguiente, un aumento de la síntesis de colágeno, en un proceso conocido como fibrosis. Esto agravó la pérdida de función del vaso e hizo que el mismo se expandiese aún más que el de los animales tratados con placebo.

“El aneurisma parece ser una excepción entre las enfermedades cardiovasculares, pues los resultados de este estudio sugieren que las sustancias oxidantes –al menos en la fase avanzada de la enfermedad– desempeñan un papel protector. Ahora pretendemos estudiar mejor los mecanismos implicados en este proceso”, dijo Laurindo.