"El paludismo ha dejado de ser una enfermedad olvidada", afirma un premiado parasitólogo brasileño

Luiz Hildebrando Pereira da Silva, distinguido con el premio Conrado Wessel en la categoría Ciencia, explica de qué modo sus estudios podrán contribuir a la eliminación casi total de esta enfermedad en la Amazonia

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – El parasitólogo Luiz Hildebrando Pereira da Silva, un referente mundial en el estudio de las enfermedades tropicales, recibió el premio Fundación Conrado Wessel (FCW), uno de los más tradicionales del área científica en Brasil.

Junto a José Rodrigues Coura (del Laboratorio de Enfermedades Parasitarias del Instituto Oswaldo Cruz, con sede en Río de Janeiro), distinguido en la categoría Medicina, y Niède Guidon (de la Fundación Museo del Hombre Americano, del estado de Piauí), galardonada en la categoría Cultura, Hildebrando Pereira da Silva fue laureado en la categoría Ciencia, entre 400 personalidades brasileñas destacadas en sus respectivas áreas de actuación. Las nominaciones estuvieron a cargo de instituciones de enseñanza e investigación de todo Brasil, por invitación de la FCW.

Se seleccionó a los laureados por el conjunto de sus obras y por haber desarrollado trabajos de carácter social. La ceremonia de entrega de la 12ª edición del premio FCW de Ciencia, Cultura y Medicina se llevó a cabo en la Sala São Paulo, en la capital paulista, el pasado lunes 9 de junio.

Hildebrando Pereira da Silva se graduó en Medicina en la Universidad de São Paulo (USP) en 1953, y fue director de las unidades de Diferenciación Celular y de Parasitología Experimental del Instituto Pasteur, en París. Al cabo de algunas tentativas frustradas de regresar a trabajar en Brasil durante la dictadura militar, retornó al país en 1998, luego de 32 años de exilio, y se estableció en Porto Velho (estado de Rondônia), donde ayudó a montar un grupo de investigación que ha venido obteniendo resultados prometedores el combate contra el paludismo.

Al frente del Instituto de Patologías Tropicales del Estado de Rondônia (Ipepatro), un organismo actualmente asociado a la fundación Fiocruz Rondônia, coordina investigaciones que apuntan a descubrir nuevas drogas contra la leishmaniasis, la malaria y otras parasitosis. Coordina también estudios para el desarrollo de anticuerpos monoclonales que se emplean en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades tales como la gripe, rabia, la hantavirosis y la fiebre amarilla, y en la seroterapia contra el veneno de serpientes.

En entrevista concedida a Agência FAPESP, Hildebrando Pereira da Silva comentó detalles acerca de los principales avances obtenidos en el combate contra las enfermedades tropicales, especialmente contra el paludismo, desde su regreso a Brasil.

Agência FAPESP – ¿A qué atribuye su nominación al premio de la FCW?
Luiz Hildebrando Pereira da Silva – Presumo que debe haber sido por el conjunto del trabajo que hemos desarrollado en Rondônia desde que regresé a Brasil en 1998, fundamentalmente en el combate contra el paludismo. Cuando volví, decidí instalarme en la Amazonia, pues considero que existe un problema que debe resolverse en la región: hay que fomentar el desarrollo socioeconómico de la población y al mismo tiempo fomentar la preservación ambiental. Desde entonces hemos logrado formar un excelente plantel de expertos que han hecho posibles conquistas importantes en la lucha contra la malaria.

Agência FAPESP – ¿Cómo se dio su regreso a Brasil y la formación de ese grupo de investigación?
Hildebrando – Cuando todavía dirigía la Unidad de Parasitología Experimental del Pasteur, había puesto en marcha ciertas colaboraciones con la USP en Rondônia, a través del profesor Erney Camargo. Recorrimos toda la Amazonia para descubrir el lugar donde podría haber más interés en trabajar, y elegimos Rondônia pues había allí una altísima incidencia de paludismo e instalaciones físicas favorables como el Hospital Cemetron, de la ciudad Porto Velho. Entonces se estableció una colaboración entre el Instituto Pasteur, la USP y la Secretaría de Estado de Salud. Algunos años antes, el doctor Mauro Tada había creado en el interior de Rondônia el Centro de Investigaciones en Medicina Tropical (Cepem). El objetivo inicial del Cepem consistía en probar una vacuna colombiana contra la malaria. Luego ese centro se trasladó a Porto Velho y pasó a la órbita de la Secretaría de Estado de Salud. Alrededor de ese núcleo inicial se formó un primer grupo de investigación que se reforzó cuando yo me jubilé en el Pasteur, en 1997, y me establecí en Porto Velho. Me jubilé en la USP en 1998 y obtuve una beca del CNPq [el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico] para venirme a trabajar a Rondônia. Tada y yo ocupamos un ala del Hospital Cemetron donde montamos los laboratorios del Cepem destinados a las investigaciones sobre el paludismo. Trabajábamos con recursos del CNPq y del Ministerio de Salud. En 2001, con el apoyo del Ministerio de Salud, montamos el Instituto de Investigaciones en Patologías Tropicales (Ipepatro), una institución privada sin fines de lucro, una ONG vinculada al Ministerio de Salud y al Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación. En 2010, el Ipepatro se asoció a la Fiocruz Rondônia.

Agência FAPESP – ¿Cuáles son los principales avances que el grupo ha hecho en estos años?
Hildebrando – El primero de ellos consistió en demostrar que existen distintos tipos de paludismo. Uno que afecta a las poblaciones ribereñas y otro a los habitantes de los asentamientos agrícolas. La relación del mosquito transmisor con las poblaciones de cada lugar es distinta, y eso tiene impacto sobre el patrón de transmisión. Asimismo, demostramos que los vectores de la malaria en Brasil son distintos a los existentes en África, donde la enfermedad se encuentra presente desde el origen del hombre. En África, los principales vectores son el Anopheles gambiae y el Anopheles funestus. En razón de la coevolución con el hombre, los mosquitos africanos adquirieron hábitos estrictamente domésticos y se comportan de manera análoga al mosquito transmisor del dengue. En tanto, en la Amazonia, la llegada el hombre es más reciente. Acá el principal vector es el Anopheles darlingi, que durante millones de años sobrevivió alimentándose de las aves, los roedores y otros animales. Cuando el hombre llegó y transformó la naturaleza, el mosquito pasó a contar con una nueva y abundante fuente de alimento, cosa que favoreció el incremento de la población anofelina, fundamentalmente en las cercanías de las grandes colecciones de agua. Este proceso hace que el patrón de transmisión en la Amazonia sea completamente distinto al africano y requiere medidas distintas de control del vector. En la Amazonia, la actividad del A. darlingi es tanto extradomiciliaria como intradomiciliaria y peridomiciliaria [alrededor de la casa]. Pero verificamos que la transmisión de la malaria es esencialmente intradomiciliaria. Por ende, demostramos que medidas tales como la fumigación con insecticidas tenían escasa eficacia en el control del vector.

Agência FAPESP – ¿Cuál sería la mejor manera de controlar la enfermedad en el caso brasileño?
Hildebrando – Nuestro tercer aporte relevante en el combate contra la malaria consistió en mostrar la importancia de las recaídas –en los casos de paludismo causados por el parásito Plasmodium vivax– y de los casos asintomáticos en el mantenimiento de la transmisión de la enfermedad. Mientras que el parásito Plasmodium falciparum tiene tan solo un ciclo reproductivo en el hígado y después va hacia los glóbulos rojos de la sangre [la etapa en que los síntomas se manifiestan y en que el mosquito puede contaminarse al picar al humano infectado], el P. vivax produce formas parasitarias que permanecen durante más tiempo en su forma hepática. Una vez pasada la etapa clínica de la enfermedad, el parásito puede volver a salir del hígado hacia la sangre y el paciente experimenta una recaída, es decir, se vuelve nuevamente contaminante. Con base en este conocimiento, estamos poniendo a prueba una estrategia de control conocida como Selective Intermitent Preventive Treatment (SIPT), que ha reducido significativamente los niveles de paludismo en las localidades piloto.

Agência FAPESP – ¿Cómo funciona esa estrategia y dónde la están probando?
Hildebrando – El ensayo está haciéndose en el municipio de Candeias do Jamari, el único del estado de Rondônia que entre 2010 y 2011 presentaba un AIP [anual parasite index] superior a 200, con alta incidencia de P. vivax, producto esencialmente de las recaídas. Estamos trabajando en esa área con el apoyo de la Secretaría de Estado de Salud y del Ministerio de Salud, y hemos logrado reducir el AIP a 82 en 2013. La estrategia consiste en seguir administrando la droga en una dosis única semanal durante 12 semanas luego del tratamiento de la etapa clínica con cloroquina, con una dosificación menor, para evitar la recaída. La dosis que se aplica en la prevención de la recaída es la misma indicada para la prevención del paludismo en el caso de mujeres embarazadas, por ejemplo. Asimismo, nuestro equipo del Cepem, bajo la coordinación de los doctores Mauro Tada y Dhelio Batista, está llevando adelante un ensayo clínico con una nueva droga denominada tafenoquine, del laboratorio GSK [Glaxo Smith Kline], capaz de eliminar a la forma hepática del P. vivax con una dosis única. Otro ensayo clínico con esa droga se está haciendo en Manaos, en la Fundación de Medicina Tropical. De ser positivos los resultados de ambos ensayos, podremos mejorar mucho la prevención de las recaídas, pues el método SIPT empleado hasta ahora requiere un tratamiento preventivo durante varias semanas.

Agência FAPESP – ¿Cómo es el tratamiento estándar actual y de qué manera esas nuevas estrategias pueden contribuir para la disminución de la cantidad de casos?
Hildebrando – Actualmente a los pacientes infectados por el P. vivax se los trata durante tres días con cloroquina, y durante los 14 días siguientes deben tomar primaquina. Pero la mayoría de ellos no completa el tratamiento, pues la primaquina es una droga bastante tóxica, con muchos efectos colaterales. Generalmente los pacientes dejan de tomar el medicamento cuando los síntomas del paludismo desaparecen con la cloroquina, y así es como se producen las recaídas. De comprobarse que la tafenoquine es segura desde el punto de vista de los efectos colaterales, puesto que ya se ha mostrado eficaz contra el parásito, será posible evitar las recaídas con un tratamiento en dosis única. La campaña contra el paludismo, que tan sólo lograba controlar la cantidad de casos, podría evolucionar si no hacia la erradicación, al menos hacia la eliminación casi total de la enfermedad en la Amazonia.

Agência FAPESP – ¿Y los casos causados por el P. falciparum?
Hildebrando – Están disminuyendo considerablemente gracias al surgimiento de la droga artemisinina. Hay regiones en donde casi no existen casos de malaria falciparum. Incluso se hace difícil realizar investigaciones con ese parásito.

Agência FAPESP – Con base en ese panorama prometedor, ¿el paludismo debe todavía ser considerado como una enfermedad olvidada?
Hildebrando – Ya no. Incluso el dengue ya cuenta con intentos de vacunas. Creo que actualmente podríamos considerar enfermedades realmente olvidadas a la leishmaniasis, a la hantavirosis y a las arbovirosis silvestres, de las cuales se conoce muy poco. Nuestro grupo ha investigado algunas drogas prometedoras contra la leishmaniasis.

Agência FAPESP – ¿Qué drogas son ésas y en qué fase de desarrollo se encuentran?
Hildebrando – Algunas sustancias extraídas de una planta amazónica llamada Combretum leprosum se han mostrado muy activas contra el parásito de la leishmaniasis, particularmente los triterapenos. Pero en pruebas de toxicidad dichas sustancias se mostraron también incompatibles con el uso clínico. No obstante, seguimos con las investigaciones, pues, mediante el empleo de nanotecnología, estamos trabajando en estructuras que pueden actuar como cargadoras de drogas, que actuarán directamente en la célula blanco: el macrófago en el caso de la leishmaniasis. Estamos desarrollando nanocápsulas que interactúan específicamente con los macrófagos y de este modo hemos logrado disminuir mucho la dosis necesaria para la actividad quimioterapéutica.

Agência FAPESP – ¿Cuáles otras líneas de investigación se están desarrollando en el Ipepatro?
Hildebrando –Inicialmente nuestro foco era el paludismo, pero con la llegada de otros investigadores, fundamentalmente Rodrigo Stabeli, de la USP de Ribeirão Preto, nos abocamos a proyectos ambiciosos de biotecnología. En el marco del proyecto de la Fiocruz, contamos con una línea relacionada con anticuerpos monoclonales de camélidos [alpacas y llamas]. Es un sector que está evolucionando muy favorablemente y ya nos consideramos sumamente capacitados para aislar estos anticuerpos denominados VHH mediante la técnica de phage display [expresión en bacterias]. Entramos ahora en una etapa en que existe la necesidad de hacer un pre desarrollo industrial, y para ello es mejor contar con una institución privada sin fines de lucro como el Ipepatro, que puede obtener recursos de distintos orígenes e incluso asociarse al sector farmacéutico.

Agência FAPESP – ¿Cómo actúan esos anticuerpos y cómo se los produce?
Hildebrando – Los anticuerpos de humanos, roedores y demás mamíferos están formados por dos cadenas peptídicas –una pesada y una liviana– y el sitio de interacción específico del anticuerpo con el antígeno está formado por los extremos de ambas cadenas. En tanto, los camélidos, aparte de esos anticuerpos clásicos de los mamíferos, cuentan con otro tipo, formado únicamente por la cadena pesada, y el sitio de reconocimiento del antígeno es una sola secuencia peptídica ubicada en el extremo del anticuerpo. Tenemos la tecnología para aislar y clonar esa secuencia en el linfocito y codificar esa interacción con el antígeno. La información se inserta en una bacteria Escherichia coli, que pasa entonces a expresar esos anticuerpos a los que denominamos VHH. Pueden producirse anticuerpos VHH contra diversos antígenos. Nosotros estamos produciendo VHH contra toxinas de venenos de serpientes y contra algunos virus, tales como los de la fiebre amarilla, el hantavirus y la rabia.

Agência FAPESP – ¿La finalidad es terapéutica?
Hildebrando – Puede ser diagnóstica o seroterapéutica. Existe un gran interés en la seroterapia, pues el anticuerpo que secreta la bacteria es una molécula mucho menor que el anticuerpo típico de mamíferos, y logra traspasar membranas, incluso la barrera hematoencefálica, que protege al sistema nervioso central. Asimismo, es más termorresistente; por ende, no es necesario conservarlo en refrigeración. Es posible almacenar bancos de bacterias que secretan estos anticuerpos específicos incluso antes de que sean necesarios. Podemos contar con anticuerpos VHH contra las formas más virulentas de la gripe, como el virus H1N5, el causante de la epidemia de 1918, por ejemplo. Estamos produciendo actualmente anticuerpos VHH contra ciertas toxinas de veneno de serpientes. No funcionan contra todos los antígenos del veneno, sino contra los más miotóxicos, tales como la fosfolipasa de Bothrops [yararaca] y de Crotalus [cascabel]. Ya contamos con la producción en bacterias mediante la técnica phage display de anticuerpos contra la rabia, contra la fiebre amarilla y contra el hantavirus. Los que se encuentran en fase de preparación más avanzada y que cuentan con solicitudes de patentes son los anticuerpos contra el hantavirus y contra la fosfolipasa de Bothrops y de Crotalus.

Agência FAPESP – ¿Existen otros estudios destinados al desarrollo de medicamentos?
Hildebrando – Tenemos varios productos prometedores, pero todavía nada que se encuentre en la etapa de ensayo preclínico o clínico, y ninguna patente. A los efectos de comparación, la única nueva droga antipalúdica publicada de la que se haya publicado algo en los últimos tres años es la spirodolona, elaborada por una asociación de diez empresas farmacéuticas suizas y estadounidenses. Su desarrollo se extendió durante varios años, y requirió diversos ciclos de síntesis de compuestos químicos todavía no muy bien definidos hasta llegar a uno con efecto reproducible que pudiese llegar a los ensayos clínicos. Nuestros investigadores son becarios y no podemos darle a un estudiante de maestría o de doctorado un tema que no esté cerca del éxito. Esa parte preliminar de la selección de compuestos no genera las publicaciones necesarias como para defender una tesis, entonces esos estudios de nuevas drogas están evolucionando con menor rapidez que las investigaciones con anticuerpos.