El sistema nervioso puede limitar la acción de las células de defensa en una enfermedad autoinmune

Científicos de Brasil demuestran que la misma parte del sistema autónomo que controla las respuestas ante situaciones de peligro o de estrés es capaz de hacer mermar la actividad de los linfocitos que atacan a las potenciales amenazas que enfrenta el organismo. Este descubrimiento hace posibles nuevos abordajes terapéuticos contra trastornos como la esclerosis múltiple

Por Janaína Simões  |  Agência FAPESP – Resultados de un estudio realizado en Brasil sugieren que el sistema nervioso simpático –una parte del sistema nervioso autónomo encargada de controlar las respuestas ante situaciones de peligro o de estrés– puede modular la acción de las células de defensa en portadores de enfermedades autoinmunes.

Mediante el empleo de un modelo experimental de esclerosis múltiple, los científicos descubrieron que el sistema nervioso simpático posee la capacidad de limitar la generación de una respuesta efectora, es decir, de constreñir la acción de las células que atacan al antígeno que el sistema inmunológico considera como una amenaza.

Esta investigación, que contó con el apoyo de la FAPESP, se realizó en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) bajo la coordinación de Alexandre Basso, docente del Departamento de Microbiología, Inmunología y Parasitología de la Escuela Paulista de Medicina de la Unifesp. Los datos se dieron a conocer en la revista Cell Reports.

“Nuestro estudio abre una oportunidad para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas. En teoría, el modelo que planteamos puede aplicarse a otras enfermedades autoinmunes además de la esclerosis múltiple”, declaró Basso a Agência FAPESP.

Según la Asociación Brasileña de Esclerosis Múltiple (Abem), más de 35 mil brasileños padecen esta enfermedad, que afecta más a las mujeres que a los hombres, en general en la franja que va de los 20 a los 40 años.

El autor principal del artículo es Leandro Pires Araújo, también investigador del Departamento de Microbiología, Inmunología y Parasitología de la Unifesp. La investigación contó con financiación de la FAPESP en el marco de una Ayuda Regular, un Apoyo a Jóvenes Investigadores y una Beca de Doctorado.

Estudios contradictorios

El modelo más empleado en el estudio de enfermedades como la esclerosis múltiple se conoce con el nombre de encefalomielitis autoinmune experimental y consiste en inducir una inflamación en el sistema nervioso central de animales, mediante la inmunización con antígenos provenientes de la mielina, una sustancia lipídica que recubre las fibras nerviosas y ayuda en la transmisión de los impulsos eléctricos. A esta técnica puede aplicársela con diferentes animales, dependiendo de la necesidad.

En el caso de la esclerosis múltiple, el ataque de las células de defensa contra esos antígenos provoca la desmielinización (la pérdida de mielina) de las fibras nerviosas, en detrimento de la comunicación entre las neuronas. La alteración en la transmisión de los impulsos eléctricos provoca problemas tales como debilidad muscular, alteración del equilibrio y la coordinación motora y dolores articulares.

En investigaciones realizadas con este modelo, los animales fueron tratados con la sustancia 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para estudiar la influencia del sistema nervioso simpático sobre esta enfermedad autoinmune. Esta droga elimina las fibras del sistema nervioso simpático que liberan noradrenalina, uno de los neurotransmisores que controlan los movimientos involuntarios. Con la ausencia de estas fibras, se impide la liberación de noradrenalina en los órganos que reciben la inervación del sistema nervioso simpático.

“La 6-hidroxidopamina entra en la vía de síntesis de la noradrenalina, es decir, es captada por fibras nervosas simpáticas donde se expresa la tirosina hidroxilasa, presente en las neuronas y en las células del sistema inmunológico. Esta es una enzima clave en la vía de síntesis de la noradrenalina”, explicó Basso. “Las neuronas y las células que expresan la tirosina hidroxilasa también son capaces de captar 6-hidroxidopamina mediante transportadores específicos. Esta, al ser tóxica, termina eliminando a las células y las fibras del sistema nervioso simpático”, dijo.

Los resultados de las investigaciones con 6-OHDA son contradictorios. Algunos indican que ese proceso limitaría el desarrollo de la enfermedad autoinmune, mientras que otros demostraron exactamente lo contrario: en la ausencia de las fibras, la enfermedad se desarrolla de manera más grave.

Algunos de los estudios apuntaron que el tratamiento con 6-hidroxidopamina podría eliminar células del sistema inmunológico importantes para el desarrollo de la enfermedad. “Con base en este dato, formulamos la hipótesis de que las contradicciones existentes en la literatura basada en estudios que en los que se empleó la 6-OHDA podrían estar quizá relacionadas con el hecho de que algunas células del sistema inmunológico con las cuales el sistema nervioso interactúa también expresan a la enzima tirosina hidroxilasa y son capaces de sintetizar y secretar noradrenalina; y son, por ende, blancos de la 6-OHDA”, dijo el investigador.

Un modelo alternativo

El grupo de investigación de Basso propuso entonces otra estrategia experimental con miras a estudiar la influencia del sistema nervioso simpático en el desarrollo de la enfermedad autoinmune: ratones genéticamente modificados para volverse deficientes en lo concerniente a algunos receptores adrenérgicos importantes en el proceso de control de la liberación de neurotransmisor a cargo de las fibras del sistema nervioso simpático.

Como los animales no poseen esos receptores, la liberación de noradrenalina es mucho mayor. “Utilizamos una estrategia inversa: en lugar de usar un modelo que eliminaba las fibras [reduciendo la producción de noradrenalina], aplicamos un modelo donde el sistema nervioso simpático es hiperactivo [y libera más noradrenalina]”, comentó.

“Tras verificar que los animales con hiperactividad del sistema nervioso simpático desarrollaban efectivamente la enfermedad de manera más blanda, con detrimento en la generación de la respuesta inmune efectora [que apunta a destruir los antígenos de mielina], nos preguntamos de qué modo podría influir en el desarrollo de la enfermedad la mayor cantidad de noradrenalina liberada por el sistema nervioso simpático de esos animales”, dijo.

Para verificarlo, los científicos bloquearon farmacológicamente uno de los receptores existentes en las células y que son activados por la noradrenalina: el receptor ß2-adrenérgico. Luego de ese procedimiento, los animales volvieron a desarrollar una forma más grave de la enfermedad cuando se los comparó con el grupo de animales de control (con el sistema nervioso simpático hiperactivo), confirmando así la influencia del sistema nervioso simpático en el desarrollo de la enfermedad autoinmune.

“De este modo, verificamos que la mayor cantidad de noradrenalina liberada por el sistema nervioso simpático regula el desarrollo de la enfermedad a través de la mayor activación del receptor ß2-adrenérgico en células del sistema inmunológico, especialmente en los linfocitos T CD4+”, dijo. Este tipo de linfocitos actúa en la activación y en la estimulación de otros leucocitos, de manera tal de orquestar la respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central de los animales con encefalomielitis.

Este nuevo modelo ya se está utilizando en la Unifesp para estudiar de qué modo influye el sistema nervioso simpático sobre una respuesta alérgica pulmonar. Existen moléculas que activan o bloquean al receptor ß2-adrenérgico y se utilizan en distintas situaciones. “Una de ellas, el fenoterol, se aplica con asmáticos para relajar las vías aéreas, de manera tal que los pacientes con broncoconstricción puedan respirar más fácilmente. ¿Cuál es la consecuencia de su uso en lo atinente a la respuesta inmune? Nuestra investigación plantea este tipo de preguntas”, dijo Basso.

Puede leerse el artículo intitulado The sympathetic nervous system mitigates CNS autoimmunity vía ß2-adrenergic receptor signaling in immune cells, de Leandro Pires Araujo, Juliana Terzi Maricato, Marcia Grando Guereschi, Francisco J. Quintana, Patrícia C. Brum y Alexandre S. Basso, en el siguiente enlace: www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(19)31090-3.