El tracto gastrointestinal está relacionado con la resistencia a la insulina

La microbiota de los obesos y de pacientes con diabetes tipo 2 induce un mayor nivel de lípidos en la membrana de bacterias y una menor cantidad de los ácidos grasos implicados en la intolerancia a la hormona

Por Elton Alisson, desde Buenos Aires

Agência FAPESP – El tracto gastrointestinal está relacionado con la resistencia a la insulina que padecen obesos y pacientes con diabetes tipo 2, el tipo más común de diabetes.

Esta constatación es el resultado de una serie de estudios realizados por diferentes grupos en el mundo y fue corroborada por científicos brasileños del Instituto Nacional de Obesidad y Diabetes –uno de los Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología (INCTs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq)– y del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que la FAPESP financia.

Algunos de los resultados de los estudios se dieron a conocer durante un panel sobre salud realizado en el marco de la FAPESP Week Buenos Aires, un evento organizado en abril pasado por la FAPESP en colaboración con el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas (Conicet) en la capital argentina.

“Estamos constatando que, además del sistema nervioso central, los músculos, el hígado y el tejido adiposo entre otros órganos, el tracto gastrointestinal también está involucrado aparentemente en la resistencia a la insulina”, dijo Mario Saad, docente de la Facultad de Ciencias Médicas (FMC) de la Universidad de Campinas (Unicamp), con sede en el interior del estado de São Paulo, Brasil.

“Ahora estamos empezando a entender que el control de la obesidad y de la diabetes tipo 2 debe empezar por el tracto gastrointestinal”, afirmó el investigador, quien coordinó el proyecto del INCT.

De acuerdo con Saad, la resistencia a la insulina a nivel molecular ocurre cuando esa hormona producida por el páncreas –y que favorece el ingreso de glucosa (azúcar) a las células y actúa en el metabolismo de los lípidos (grasas) y de las proteínas– no logra transmitir adecuadamente su señal a las células y activar un receptor que fosforila (agrega un grupo fosfato) a las proteínas IRS1 e IRS2 en tirosinas.

Al fosforilarse en tirosinas, esas dos proteínas activan una familia de enzimas implicadas en funciones celulares llamadas PI 3. Esas enzimas a su vez activan la proteína AKT, que está involucrada en la captación de glucosa en las células, entre otras funciones, explicó Saad.

“Los efectos que desencadena la insulina, de aumento de la captación de glucosa en el tejido muscular, aumento de la síntesis de lípidos en el tejido adiposo y bloqueo de la glucogénesis [la nueva formación de azúcares] en el hígado dependen básicamente de esos mecanismos de activación del receptor de insulina en las células y de la fosforilación en tirosina de la IRS1 y la IRS 2 y de la AKT en cinasa”, detalló.

En experimentos realizados con ratones obesos, los científicos observaron que el tejido adiposo de los animales produce interleucinas y ácidos grasos, entre otros compuestos, que activan proteínas serinas cinasas.

Al activarse, esas proteínas serinas cinasas fosforilan a las proteínas IRS1 y IRS2 en serinas, provocando que sufran alteraciones en su conformación y ya no logren interactuar con el receptor de insulina para su fosforilación en tirosinas.

“La resistencia a la insulina a nivel molecular no es otra cosa que la fosforilación previa de las proteínas IRS1 y IRS2 en serinas”, afirmó Saad.

El rol de la microbiota

A los efectos de evaluar cuánto tiempo demora para que un animal desarrolle resistencia a la insulina, los investigadores del grupo de Saad realizaron un experimento en el cual sometieron a ratones a una dieta hiperlipídica (con grandes cantidades de grasa).

Los resultados del estudio apuntaron que, al cabo de tres días, los animales desarrollaban resistencia a la hormona.

“Los animales desarrollaron resistencia a la insulina antes de volverse obesos, lo que indica que ese cuadro precede a la obesidad”, señaló Saad. “Los músculos de los animales captaron menos glucosa luego que empezó a administrárseles la dieta hiperlipídica”, afirmó.

Según el investigador, las proteínas IRS1 de los animales sometidos a la dieta hiperlipídica fueron menos fosforiladas en tirosina y la AKT también estaba menos activa.

“Al cabo de tres días de dieta hiperlipídica, el animal comienza exhibir una situación de resistencia a la insulina, en la cual la hormona no logra transmitir de manera adecuada la señal a las células”, subrayó.

Una de las posibles claves que los científicos detectaron para explicar por qué los ratones sometidos a la dieta hiperlipídica desarrollaron resistencia a la insulina antes de volverse obesos es un lípido llamado LPS.

Ese lípido, hallado en la membrana de bacterias Gram negativas de la microbiota intestinal de los mamíferos, es capaz de activar proteínas serinas cinasas que fosforilan a las proteínas IRS1 e IRS2 en serinas, induciendo la resistencia a la insulina, explicó Saad.

El consumo de dieta hiperlipídica durante tres días provocó un aumento en los niveles de circulación y en la absorción de LPS por las bacterias Gram negativas de la microbiota intestinal de los animales, según revelaron experimentos realizados por el grupo del investigador.

“Al administrarles una dieta hiperlipídica a los animales, aparentemente modulamos su microbiota intestinal”, dijo. “La modulación causó el aumento de la absorción de LPS y, por consiguiente, indujo la resistencia a la insulina antes de que los animales desarrollasen la obesidad”, comentó.

Con el fin de confrontar los resultados, los científicos realizaron otro estudio en el cual también alimentaron ratones tratados con antibióticos para reducir la microbiota, y animales con flora intestinal con dieta hiperlipídica.

Los resultados de dicho estudio, publicados en la revista Diabetologia, mostraron que, al cabo de tres días de dieta hiperlipídica, los animales con flora intestinal desarrollaron resistencia a la insulina.

En tanto, los ratones tratados con antibióticos fosforilaron normalmente a las proteínas IRS1 e IRS2, activaron la AKT y no desarrollaron resistencia a la insulina.

“Los niveles de LPS en los animales tratados con antibióticos fueron menores que los de los ratones con flora intestinal, lo que demuestra que la microbiota es esencial para el desarrollo de la resistencia a la insulina”, afirmó Saad.

Los investigadores también evaluaron los niveles de ácidos grasos de cadena corta –que son producidos por las bacterias de la microbiota intestinal, como en el caso del acetato, por ejemplo– en los ratones tratados con antibióticos y en los animales con flora intestinal que se alimentaron con la dieta hiperlipídica.

Los análisis indicaron que los niveles de ese compuesto –que activa una enzima llamada AMPK, capaz de incrementar el transporte y la captación de glucosa y aumentar la oxidación de lípidos– fueron menores en los ratones con microbiota.

“La elevación de los niveles circulantes de LPS y, en contrapartida, la disminución de los niveles de acetato, contribuyen a la instalación del cuadro de resistencia a la insulina”, dijo Saad.

Barrera intestinal

Según el investigador, los ácidos grasos de cadena corta y ciertas toxinas producidas por las bacterias modulan proteínas del epitelio del tracto gastrointestinal alterando la permeabilidad de la barrera intestinal.

La dieta hiperlipídica con que se alimentaron los animales tratados con antibióticos disminuyó la expresión de una de esas proteínas –la ZO-1–, que es importante para que el intestino absorba menos sustancias tóxicas inductoras de resistencia a la insulina.

“Estamos observando que, ya desde el comienzo del desarrollo de la obesidad y de la diabetes tipo 2, existe una alteración de la microbiota intestinal que es capaz de inducir una alteración en la barrera del intestino y hacer que la persona absorba más sustancias tóxicas, que inducirán a su vez la resistencia a la insulina, y menos sustancias que podrían protegerla contra la instalación de ese cuadro de salud”, dijo.

Los científicos realizaron un estudio en humanos, con pacientes con Sida tratados con el cóctel de drogas destinado a inhibir el avance del virus VIH, con el objetivo de evaluar los niveles de LPS de ese grupo poblacional que suele desarrollar resistencia a la insulina durante el tratamiento de la enfermedad.

Los resultados de los análisis indicaron que los niveles de LPS en esos pacientes son tan elevados como los de las personas obesas y con diabetes tipo 2.

“Los niveles elevados de LPS en esos pacientes con VIH indican que los mismos tienen una alteración en la microbiota y en la permeabilidad de la barrera del tracto intestinal que induce la resistencia a la insulina”, afirmó Saad.