En busca de genes causantes de enfermedades

El objetivo de estudios presentados durante la FAPESP Week Michigan-Ohio es hallar nuevos blancos para el tratamiento del cáncer adrenocortical, el mieloma múltiple y la hipertensión resistente

Por Karina Toledo, desde Michigan  |  Agência FAPESP – El pasado 28 de marzo, en la ciudad de Ann Arbor, Estados Unidos, y en el marco de la programación de la FAPESP Week Michigan-Ohio, se dieron a conocer diversos estudios que apuntan a hallar genes relacionados con el desarrollo o la evolución de enfermedades tales como el cáncer y la hipertensión arterial.

El evento, que se extiende hasta hoy, 1º de abril, y se lleva a cabo en la referida ciudad estadounidense y también en Columbus, es organizado por la FAPESP en asociación con la University of Michigan (UM) y la Ohio State University (OSU), con el objetivo de fomentar nuevas colaboraciones entre científicos paulistas y estadounidenses.

Entre los disertantes se encontraba el endocrinólogo Antônio Marcondes Lerario, de la University of Michigan Medical School, cuyo trabajo se orienta a la búsqueda de blancos para el tratamiento del carcinoma adrenocortical (CAC), un tipo raro de cáncer caracterizado por el crecimiento anormal de la capa externa (cortical) de las glándulas adrenales, ubicadas arriba de los riñones.

La corteza adrenal cumple un importante papel en el sistema endócrino, ya que produce hormonas que regulan el metabolismo y la presión sanguínea. También sintetiza el cortisol y las hormonas masculinas conocidas con el nombre de andrógenos. Y el CAC puede desencadenar una producción excesiva de esas hormonas.

“Desde el punto de vista clínico, es una enfermedad bastante heterogénea. Existen casos relacionados con mutaciones heredadas, pero la mayoría de ellos son casos esporádicos. Algunos pacientes evolucionan bien y otros mal. Estamos identificando biomarcadores que ayudan a distinguir entre esos casos distintos”, comentó Marcondes Lerario.

Además de la cirugía para la extirpación del tumor, el tratamiento de esta enfermedad incluye la aplicación de quimioterapia y radioterapia, y la administración medicamentos que bloquean la producción de cortisol cuando los niveles de dicha hormona se encuentran demasiado elevados.

Con todo, según Marcondes Lerario, no existen opciones eficientes para tratarla en los casos avanzados, cuando ya se ha producido la metástasis. “Lo que podemos hacer entonces es iniciar una quimioterapia agresiva, que mejora un poco los síntomas, pero sin efectos en lo que hace a la prolongación de la vida global. Por eso nuestra investigación se destina a identificar blancos moleculares específicos que puedan bloquearse mediante la acción de fármacos, para disminuir así la progresión de la enfermedad sin afectar a los tejidos sanos. A esto le damos el nombre de terapia blanco”, explicó.

En la University of Michigan Medical School se están investigando diversos genes posibles. A uno de estos blancos terapéuticos –el IGF-2 (Insulin-like growth factor 2)– se lo llegó a probar en ensayos con humanos, pero no mostró la eficacia esperada.

“El IGF-2 es un gen que se encuentra hiperexpresado en el 90% de los portadores de carcinoma adrenocortical, y sabemos que induce la proliferación y el crecimiento celular. Intentamos utilizar drogas que bloquean el receptor de esa proteína. Funcionó in vitro en modelos animales, pero en los ensayos con humanos, sólo el 5% de los pacientes respondió”, comentó el investigador.

Pero los pacientes correspondientes a ese 5% que respondió presentaron una mejoría ostensible. La enfermedad dejó de avanzar durante un tiempo prolongado y, en algunos casos, llegó incluso a retroceder. Sin embargo, según Marcondes Lerario, aún no es posible saber anticipadamente qué pacientes responderán a este tratamiento.

“Es una enfermedad compleja. Además del IGF-2, existen otras vías oncogénicas activas, y parece existir un sinergismo entre ellas. Nuestra meta consiste ahora en hallar medios con miras a actuar en varias de esas vías simultáneamente, o de detectar si existe una vía central”, dijo Marcondes Lerario.

Hipertensión resistente

La relación entre los casos de hipertensión resistente al tratamiento y la activación excesiva de receptores celulares de la hormona aldosterona (conocidos como receptores mineralocorticoides) fue el tema de la disertación del profesor Bryan Byrd, de la División de Medicina Cardiovascular de la University of Michigan Medical School.

Según Byrd, se considera que son resistentes al tratamiento aquellos pacientes cuya presión arterial no puede controlarse aun cuando toman simultáneamente, en dosis ideales, tres medicamentos de distintos tipos, y uno de éstos es necesariamente un diurético.

“Las mejores estadísticas que tenemos sobre estos casos son brasileñas, que están a cargo de investigadores del Instituto del Corazón (InCor), dependiente de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), e indican que el problema acomete aproximadamente al 10% de los hipertensos”, comentó Byrd.

Entre esos casos de resistencia real al tratamiento, comentó el investigador, un 20% de los pacientes presenta una activación excesiva del sistema relacionado con la hormona aldosterona, lo cual hace que los riñones retengan una mayor cantidad de agua y de sodio.

“En el proceso evolutivo, el receptor mineralocorticoide surgió cuando los mamíferos abandonaron el ambiente acuático, y su misión consistió entonces en impedir la muerte por deshidratación. La activación de este receptor les indica a los riñones que deben retener agua y sodio en situaciones en las cuales existen dificultades para hallar agua. Pero, parece que algunas personas producen aldosterona en exceso aun cuando están tomando cantidades suficientes de agua e ingiriendo mucha sal en su alimentación”, comentó Byrd.

Sin embargo, según añadió el investigador, estudios recientes han demostrado que incluso algunos hipertensos con niveles sanguíneos normales de aldosterona responden bien a drogas que bloquean la acción del receptor mineralocorticoide.

“Eso nos sugiere que puede haber otros medios de activar ese receptor, moléculas con acción similar a la de la aldosterona, que deben identificarse. Otra posible explicación indica que en esos pacientes habría una sobrexpresión del receptor mineralocorticoide. Nuestros estudios apuntan a detectar cuál es la causa precisa de esa activación exagerada del sistema”, afirmó Byrd.

Durante esa misma conferencia, la investigadora de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) Gisele Colleoni, presentó una línea de investigación abocada a hallar blancos terapéuticos y biomarcadores de pronóstico de mieloma múltiple, un tipo de cáncer con efectos sobre las células del sistema inmunitario conocidas como linfocitos.

Nils Walter, docente de Química de la University of Michigan, se refirió al uso de la microscopía de fluorescencia como una herramienta no invasiva para el estudio en células vivas del papel de las moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que cumplen un rol regulador en la expresión de los genes y pueden estar implicadas en el desarrollo de enfermedades.

En tanto, el investigador Alexandre da Costa Pereira, de la USP, presentó iniciativas destinadas a mapear la estructura genética de la población brasileña –que es sumamente heterogénea, como consecuencia de los cruzamientos entre diversas etnias– y comentó de qué modo el conocimiento de variantes genéticas puede ayudar a detectar la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades crónicas.

Más información sobre la FAPESP Week Michigan-Ohio en el siguiente enlace: www.fapesp.br/week2016/michigan-ohio.