En busca de potenciar la acción antitumoral de un compuesto extraído de una planta amazónica

Investigadores brasileños inducen alteraciones en la estructura química de alcaloides de la uña de gato y trabajan para desarrollar una versión modificada de la especie con el objetivo de escalonar la producción de medicamentos derivados de su propio metabolismo

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Un grupo de científicos de Brasil desarrolló formas modificadas de sustancias alcaloides elaboradas por la planta amazónica Uncaria guianensis, popularmente conocida como uña de gato. En su versión natural, estos compuestos se volvieron conocidos por su capacidad de combatir tumores e inflamaciones, además de actuar en la modulación del sistema inmunológico. El objetivo de los científicos consiste en obtener una estructura química con acción terapéutica potenciada.

Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP y salió publicado en la revista Scientific Reports. Estuvo a cargo de grupos vinculados a la Universidade de Ribeirão Preto (Unaerp) y a la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar), en el estado de São Paulo, Brasil.

Los alcaloides son compuestos orgánicos producidos por plantas o microorganismos y que se aplican desde hace mucho tiempo en medicina. Un ejemplo de ellos es la morfina, extraída de la flor de la amapola real o adormidera (Papaver somniferum). 

Estudios recientes han mostrado que pequeñas modificaciones en la estructura química de determinados alcaloides potencian el efecto terapéutico de estos compuestos. La fluorvimblastina, por ejemplo, es el resultado del agregado de flúor a la estructura química de la vimblastina, un alcaloide natural producido por la vinca rosada (Catharanthus roseus). Científicos de Estados Unidos demostraron que la actividad antitumoral de la fluorvimblastina es 30 veces mayor que la del compuesto natural.  

“Cuando comparamos la estructura de la vimblastina y la de los alcaloides de la U. guianensis, observamos que poseen vías biosintéticas muy similares. Una de las modificaciones que efectuamos entonces fue análoga: reemplazamos un hidrógeno del anillo aromático [una pequeña parte de la estructura de la molécula] por un átomo de flúor”, dijo Adriana Aparecida Lopes, docente de la Unidad de Biotecnología de la Unaerp y primera autora del artículo.

El resultado de ello fue un nuevo alcaloide al que se le dio el nombre de 6-fluoro-isomitrafilina, que posee tres hidrógenos aromáticos y un flúor, en lugar de los cuatro de hidrógeno aromáticos del alcaloide natural. Otro análogo producido compendió la introducción de un grupo metilo en lugar de un hidrógeno aromático y se le dio el nombre de 7-metil-isomitrafilina.

Esta investigación contó con financiación la FAPESP en las de las modalidades de Apoyo a Jóvenes Investigadores y SPRINT, el programa São Paulo Researchers in International Collaboration. 

La continuidad de este proyecto ha sido ahora seleccionada en el marco de una convocatoria conjunta de la FAPESP, el Confap (el consejo que reúne a las agencias científicas de fomento de los 27 estados brasileños), el CNPq (el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico, ligado al gobierno federal brasileño) y el European Research Council, y se concretará en colaboración con Sarah O’Connor, directora del Instituto Max Planck de Ecología Química, con sede en Alemania. 

Plantas de laboratorio

Las modificaciones en los alcaloides se llevaron a cabo empleando el propio metabolismo de la uña de gato. Se cultivaron plantas jóvenes (plántulas), de hasta 15 centímetros de altura en laboratorio, en recipientes con agua y nutrientes. En ese medio líquido, se agregaron a su vez los llamados precursores, que son intermediarios claves de los alcaloides naturales con pequeñas modificaciones en su estructura.

“Este protocolo se llama biosíntesis dirigida por el precursor. Quien lleva a cabo la síntesis es la propia planta. Le suministramos un intermediario clave análogo [precursor], que es captado e insertado en su ruta metabólica y forma un nuevo alcaloide. Es un abordaje de ‘química verde’, totalmente libre de solventes y reactivo y que se vale de un sistema in vitro de plántulas”, explicó la investigadora.

Las plantas fueron cultivadas durante 30 días y se sometió su extracto a distintos tipos de cromatografía líquida y espectrometría de masa, con el fin de identificar los iones correspondientes a las sustancias presentes. Con base en esta caracterización, se sometió el material a procesos químicos (cromatográficos) con miras a aislar los compuestos análogos presentes en el extracto.

Los dos nuevos alcaloides producidos, modificados con flúor y metilo, fueron sometidos también a resonancia magnética nuclear para confirmar sus estructuras químicas. 

Este estudio hizo posible la obtención de aproximadamente entre uno y dos miligramos del nuevo alcaloide. Los próximos pasos de la investigación tienen por objeto aumentar esa producción. Para ello será necesario silenciar la producción de los alcaloides naturales en la planta. La idea es que la uña de gato produzca en el laboratorio únicamente la versión fluorada.

“Debe silenciarse una enzima presente en el metabolismo de la uña de gato llamada TDC, que transforma el aminoácido triptofano en triptamina. De esta forma, la planta dejará de tener triptamina natural y producirá únicamente la versión modificada”, explicó Lopes.

La idea es aplicar la biosíntesis dirigida por el precursor a U. guianensis y obtener nuevos compuestos con potenciales efectos terapéuticos, más eficaces que los que la planta elabora naturalmente.

Puede leerse el artículo intitulado Unnatural spirocyclic oxindole alkaloids biosynthesis in Uncaria guianensis (doi: 10.1038/s41598), de Adriana A. Lopes, Bianca Chioca, Bruno Musquiari, Eduardo J. Crevelin, Suzelei de C. França, Maria Fatima de las G. Fernandes da Silva y Ana Maria S. Pereira, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-019-47706-3.