En pacientes con SARS-CoV-2 y dolencias crónicas se registra un aumento de cierta expresión génica

Alteraciones metabólicas asociadas a afecciones tales como la hipertensión pulmonar y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden reprogramar un gen del organismo humano e incrementar la producción de una proteína que el nuevo coronavirus utiliza para ingresar en las células de los pulmones

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un estudio realizado en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, puede ayudar a entender por qué el índice de mortalidad por COVID-19 es más alto entre personas que padecen problemas crónicos de salud tales como hipertensión, diabetes o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

De acuerdo con las conclusiones de esta investigación, dadas a conocer en la plataforma medRxiv, las alteraciones metabólicas causadas por esas enfermedades pueden desencadenar una serie de eventos bioquímicos que derivan en un aumento de la expresión del gen ACE-2, encargado de codificar una proteína a la cual el virus se conecta para infectar a las células pulmonares.

“Nuestra hipótesis indica que el aumento de la expresión de ACE-2 y de otros genes facilitadores de la infección –entre ellos TMPRSS2 y FURIN– hace que esos pacientes tengan una cantidad mayor de células afectadas por el virus SARS-CoV-2 y que padezcan, por consiguiente, un cuadro más severo de la enfermedad. Pero esto es algo que aún debe confirmarse mediante estudios experimentales”, afirma Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF-USP) y coordinador del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP.

Estos hallazgos, según el investigador, pueden ayudar en la identificación de blancos moleculares con la mira puesta en un futuro desarrollo de fármacos.

Tal como explica Nakaya, el gen ACE-2 (ECA-2 en castellano) expresa al ARN mensajero que orienta la producción de la enzima convertidora de angiotensina II, una molécula que integra el llamado sistema renina-angiotensina-aldosterona, encargado del control de la presión arterial.

“Después del brote de SARS [síndrome respiratorio agudo grave, en inglés] en 2003, los científicos descubrieron que el gen ACE-2 era crucial para la entrada del virus [SARS-CoV] a las células humanas. Ahora se ha observado lo propio con relación al nuevo coronavirus. Por este motivo, decidimos investigar si su expresión se encontraba alterada en portadores de enfermedades crónicas”, comenta el investigador, quien también integra el equipo del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

Las herramientas de bioinformática

El primer paso de la investigación consistió en buscar en la base de datos de Medline, que contiene casi 5 mil revistas publicadas en más de 70 países y que es mantenida por la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, todos los artículos científicos relacionados con las enfermedades consideradas de interés por el grupo, entre ellas la hipertensión, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la EPOC, el cáncer de pulmón, la insuficiencia renal crónica, las enfermedades autoinmunes, la fibrosis pulmonar, el asma y la hipertensión pulmonar.

“Identificamos 8.700 artículos y, como sería inviable leerlos a todos, utilizamos una herramienta de minería de textos para filtrar únicamente a aquellos que contenían información sobre los genes implicados en esas enfermedades. Arribamos así a un conjunto de genes entre los cuales estaba el ACE-2”, declaró Nakaya a Agência FAPESP.

Luego los investigadores analizaron nuevamente datos transcriptómicos (referentes al nivel de ARN expresado por los más de 25 mil genes humanos) en más de 700 muestras de pulmones disponibles en repositorios públicos, como en el caso del Gene Expression Omnibus (GEO).

“Son datos de libre acceso recabados en estudios anteriores. Lo que hicimos fue comparar el perfil de expresión génica de portadores de enfermedades crónicas que afectan al pulmón con el de personas sanas que hicieron las veces de grupo de control. Comparamos incluso el perfil de fumadores y no fumadores”, explica Nakaya. “La idea fue observar los pulmones de personas que no estaban infectadas con el nuevo coronavirus, pero que padecían enfermedades que las volvían más susceptibles a manifestaciones severas de COVID-19, a los efectos de intentar entender qué era diferente.”

De acuerdo con Nakaya, este metaanálisis reveló efectivamente que la expresión de ACE-2 aparecía aumentada de manera ostensible en las enfermedades.

El paso siguiente consistió en descubrir qué otros genes poseían perfiles de expresión similares o inversos al de ACE-2.

“Este tipo de análisis de correlación ayuda a orientar las hipótesis, aunque no permite establecer una relación de causalidad. De este modo, en lugar de observar 500 genes, podemos concentrarnos en ocho cuya expresión está correlacionada con el gen de interés y, en el futuro, realizar experimentos tendientes a descubrir qué sucede cuando se los inhibe o se los estimula”, explica Nakaya.

El grupo se percató entonces que en las muestras con expresión aumentada de ACE-2 también aparecían con mayor expresión algunas enzimas capaces de modificar el funcionamiento de las proteínas conocidas como histonas, que se ubican en el núcleo de las células –unidas al ADN– y ayudan a regular la expresión génica. En la jerga científica, a este fenómeno bioquímico se lo conoce con el nombre de modificación epigenética (cuando se produce un cambio en el patrón de expresión del gen sin ninguna alteración en el ADN).

“Nuestros hallazgos sugieren que estas enfermedades crónicas alteran –aún no se sabe cómo a ciencia cierta– el programa epigenético del organismo, con lo cual esas enzimas se vuelven más activas y, por consiguiente, aumenta la expresión de ACE-2, lo que favorece la infección de las células pulmonares producida por el SARS-CoV-2”, dice Nakaya.

Este descubrimiento, según el investigador, abre el camino rumbo a la búsqueda de compuestos capaces de inhibir la actividad de algunas de esas enzimas modificadoras de las histonas, lo cual podría modular la expresión de ACE-2 y, de este modo, proteger los pulmones de los pacientes.

Puede leerse el artículo intitulado ACE2 Expression is Increased in the Lungs of Patients with Comorbidities Associated with Severe COVID-19 –aún en versión de preimpresión (no revisada por pares)– en el siguiente enlace: www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040261v1.