Estruturas envolvidas na comunicação entre fungos patogênicos podem ser alvo para novos tratamentos

Estudo mostra como as chamadas vesículas extracelulares compartilham informações entre células de uma mesma espécie, possibilitando à colônia responder de forma coordenada às defesas do organismo hospedeiro

André Julião | Agência FAPESP – Um grupo que envolve cientistas do Brasil e dos Estados Unidos desvendou como estruturas presentes nos fungos atuam na comunicação entre indivíduos de uma mesma espécie. A descoberta, detalhada em artigo publicado na revista mBio, possibilita o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes contra infecções fúngicas.

“Havia uma hipótese de que as células de uma mesma espécie de fungo poderiam se comunicar por meio dessas estruturas, chamadas de vesículas extracelulares. Mostramos, com diferentes metodologias, que isso ocorre em três espécies”, conta Fausto Almeida, professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) e coordenador da pesquisa.

A investigação teve apoio da FAPESP e colaboração de pesquisadores do Instituto Carlos Chagas, em Curitiba, e da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, nos Estados Unidos.

As vesículas extracelulares são nanoestruturas produzidas por todas as células vivas e carregam moléculas como proteínas, material genético e metabólitos, entre outros, para o espaço extracelular, aquele fora da célula. Elas atuam na regulação de processos fisiológicos, assim como na resposta a condições ambientais específicas, tanto em processos patológicos como em outros.

“Por fazer essa comunicação e modular alguns fenômenos, as vesículas extracelulares passam a ser potenciais alvos para terapias. Se pudermos alterar ou mesmo interromper esse canal de comunicação, vamos colher resultados interessantes no futuro”, conta Almeida.

Em um trabalho anterior, publicado na Nature Communications, o grupo havia mostrado o papel das vesículas na infecção pelo fungo Cryptococcus neoformans (leia mais em: agencia.fapesp.br/27383).

Agora, os pesquisadores demonstraram como as vesículas extracelulares são usadas pelos fungos patogênicos Candida albicans, Aspergillus fumigatus e Paracoccidioides brasiliensis. Essas espécies são responsáveis por grande parte das infecções fúngicas ocorridas hoje no mundo, sendo a última relevante sobretudo para o Brasil. As três são conhecidas pela severidade das infecções que podem causar.

Esse é um dos fatores que fazem com que 1,6 milhão de pessoas morram por ano no mundo em decorrência desse tipo de infecção, número possivelmente subestimado, segundo estudo publicado pelo grupo em 2019.

Enigma dos fungos

“As vesículas extracelulares e seu conteúdo são capazes de regular a expressão de genes não apenas no próprio indivíduo, como também nas células vizinhas [da mesma espécie]. Com isso, elas preparam toda a colônia para dar uma resposta e vencer a hostilidade imposta pelo hospedeiro para tentar eliminar a infecção”, explica Tamires Bitencourt, primeira autora do artigo, realizado durante estágio de pós-doutorado na FMRP-USP.

Os pesquisadores demonstraram que a comunicação promovida pelas vesículas acontece em diferentes vias de sinalização celular, dependendo da espécie. O que é bastante promissor para a busca de tratamentos com amplo espectro.

Os experimentos realizados com os três tipos de fungos patogênicos consistiam em provocar um estímulo que gerasse uma resposta. As vesículas eram então retiradas e transferidas para uma nova cultura da mesma espécie que não havia passado por nenhuma intervenção. Como consequência, a colônia “controle” (não estimulada) apresentava as mesmas respostas daquela que havia recebido o estímulo.

Com Paracoccidioides brasiliensis, aplicou-se a droga tunicamicina, conhecida por causar estresse no retículo endoplasmático da célula – uma organela que, entre outras funções, processa as proteínas produzidas pelo fungo.

Os pesquisadores observaram que, ao transferir as vesículas tratadas com a tunicamicina para as células que não passaram pela intervenção, estas tiveram a via de sinalização celular conhecida como UPR ativada, na tentativa de restabelecer o equilíbrio do organismo fúngico.

Em culturas de Aspergillus fumigatus, microrganismo conhecido por causar a chamada aspergilose pulmonar invasiva, os pesquisadores irradiaram luz ultravioleta (UV), uma vez que a espécie é conhecida por se adaptar a esse tipo de estresse, causador de danos ao DNA.

Quando absorvidas pelos fungos que não receberam os raios UV, as vesículas extracelulares fizeram as células reduzirem o crescimento da colônia. Além disso, o gene akuA, conhecido justamente por reparar danos ao DNA, foi expresso com bastante intensidade.

Intervenções em Candida albicans se deram com a alteração da morfologia das células por meio de estímulos que faziam com que passassem do formato de levedura para o filamentoso. Esse é um modo do fungo se alojar em diferentes nichos dentro do hospedeiro e aumentar a virulência.

Como resposta ao experimento, foram observadas alterações que indicam a formação de hifas, estruturas envolvidas com a invasão de tecidos e manutenção da virulência em fungos. Ao se formarem, mostram que o fungo está respondendo ao estímulo.

Os pesquisadores agora pretendem fazer alterações em proteínas carregadas pelas vesículas para tentar causar a morte dos fungos ou diminuir sua resistência aos antifúngicos existentes, entre outras intervenções possíveis.

“É como se houvéssemos descoberto o código secreto pelo qual os fungos se comunicam. Agora vamos usá-lo para atacar o inimigo”, encerra Almeida.

O estudo também recebeu financiamento da FAPESP por meio de projeto coordenado por Nilce Maria Martinez-Rossi, professora da FMRP-USP e coautora do trabalho.

Entre os autores há dois bolsistas da FAPESP: o doutorando Mateus Silveira Freitas e o mestrando André Moreira Pessoni.

O artigo Fungal Extracellular Vesicles Are Involved in Intraspecies Intracellular Communication pode ser lido em: https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.03272-21.