Estudo investiga como estresse gerado por privação de sono afeta a imunidade

Para entender melhor a relação entre os sistemas nervoso e imunológico, pesquisadores da Unifesp inibem a fase REM do sono em camundongos e observam como isso afeta o combate a doenças infecciosas, processos alérgicos e o tratamento do câncer

Janaína Simões  |  Agência FAPESP – Com o objetivo de analisar a relação entre os sistemas nervoso e imunológico, um grupo coordenado por cientistas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) investigou como a privação de sono impacta as respostas imunológicas em três situações distintas: na asma alérgica, na malária e na imunoterapia contra tumores. Para isso, os pesquisadores induziram em camundongos distúrbios na fase REM do sono (sigla em inglês para Rapid Eye Movement), a mais importante para o descanso e o equilíbrio do organismo.

Em uma das pesquisas, o grupo avaliou se o estresse causado pela privação de sono poderia interferir na imunidade natural durante o processo de desenvolvimento da malária. No outro estudo, procurou-se saber o impacto em um tratamento para câncer, utilizando um imunoterápico desenvolvido por uma empresa japonesa. No terceiro, o objetivo foi entender se o estresse pioraria uma doença inflamatória preexistente, no caso, a asma.

“Nosso objetivo com esse conjunto de pesquisas é melhorar a compreensão da relação bidirecional entre os sistemas nervoso e imunológico, contribuindo para o desenvolvimento de novas formas de intervenção em doenças inflamatórias, imunoterapia, imunoprofilaxia e no tratamento de transtornos neurológicos”, disse Alexandre Keller, da Unifesp.

Keller e Daniela Santoro Rosa, ambos professores do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da instituição, coordenaram as pesquisas que desenvolveram em parceria com a professora Monica Levy Andersen, do Departamento de Psicobiologia da universidade. Os estudos foram financiados pela FAPESP por meio de quatro Auxílios à Pesquisa (2012/04692-1; 2014/15061-8; 2017/17471-7 e 2019/11490-5).

Imunovigilância contra tumores

Vários trabalhos científicos já descreveram que a resposta de estresse prejudica a imunovigilância contra tumores, porém, pouco se sabe sobre sua influência sobre a atividade dos linfócitos NKT (sigla em inglês para natural killer T cells, ou células T assassinas naturais). Essas células influenciam uma série de respostas imunológicas, incluindo a imunovigilância, e por isso são de interesse para quem busca desenvolver tratamentos contra diversos tipos de câncer.

Os pesquisadores utilizaram um modelo de metástase pulmonar experimental para determinar o impacto da privação de sono sobre a imunoterapia com alfa-galactosilceramida, um glicolipídeo empregado em estudos clínicos (fora do Brasil) contra diversos tipos de cânceres. “Os animais foram inoculados com células de melanoma capazes de expressar esse glicolipídeo em sua superfície, sendo em seguida expostos à privação de sono”, disse Keller.

“Até agora, a eficiência dessa abordagem tem se mostrado excelente em camundongos, mas está abaixo do esperado em humanos e não se sabe os motivos”, disse o pesquisador. Um dos pontos de investigação sobre o que pode causar o problema é o efeito do estresse. No caso, os pesquisadores avaliaram, de forma inédita, o impacto do distúrbio de sono na eficácia do imunoterápico.

Segundo Keller, mesmo com o aumento de corticosterona (o hormônio do estresse em animais, equivalente ao cortisol em humanos), a resposta induzida pela alfa-galactosilceramida foi capaz de controlar o desenvolvimento tumoral. “Nosso trabalho mostra que essas células, nesse modelo, não são afetadas pelo estresse, ou seja, em teoria, elas continuam sendo um alvo interessante para imunoterapia, mesmo durante episódios de estresse”, disse. Os resultados foram publicados no periódico Brain, Behavior, and Immunity.

Defesa contra patógenos

Outra circunstância que os pesquisadores queriam estudar era o impacto do distúrbio de sono na resposta natural do organismo contra um patógeno. No caso, eles analisaram protozoários do gênero Plasmodium causadores da malária e transmitidos por meio da picada de fêmeas do mosquito Anopheles. “Mostramos que haverá diminuição da eficácia da resposta de anticorpo se o distúrbio de sono ocorrer a partir de um determinado ponto do processo de desenvolvimento da resposta natural contra o patógeno”, disse Keller. 

Utilizando um modelo de malária murina, em que a produção de anticorpos tem papel crítico na sobrevivência do hospedeiro, observaram a resposta imune se desenvolver em uma curva de tempo conhecida como janela imunológica. A privação de sono foi imposta ao modelo em diferentes períodos. Antes ou logo após a infecção, não afetou a resistência do hospedeiro ao parasita. Quando a privação ocorreu três dias após a infecção, os animais sucumbiram.

O ponto crítico do processo, segundo os pesquisadores, se dá no início da montagem da resposta imune adaptativa. Nessa fase, o linfócito T atua junto com o linfócito B para montar a resposta ao patógeno, ou seja, estimular a produção do anticorpo e trazer a imunidade.

"Conseguimos observar que, se você houver um episódio de estresse durante a fase de diferenciação do linfócito T, processo que vai levar à ativação do linfócito B e à produção de anticorpos, haverá uma diminuição da eficiência da resposta, e com isso o organismo fica mais suscetível à infecção", disse Keller.

O artigo Sleep Disturbance during Infection Compromises Tfh Differentiation and Impacts Host Immunity, que descreve a pesquisa e seus resultados, foi publicado na iScience.

Privação de sono e asma

Para avaliar o impacto da privação de sono em uma doença inflamatória preexistente, os pesquisadores estudaram a asma alérgica, que pode variar de intermitente a persistente grave. Pacientes que sofrem de asma grave, com presença marcante de neutrófilos, são, frequentemente, refratários ao tratamento por corticoide e este tipo de manifestação clínica tem sido associado a diversas comorbidades, incluindo a apneia obstrutiva do sono, em que a respiração para e retorna diversas vezes.

O estudo mostrou que o distúrbio de sono poderia aumentar a gravidade da resposta inflamatória nos camundongos, ou seja, um organismo que apresentava um quadro de asma mais leve poderia evoluir para o nível grave por conta da falta de sono, se tornando, inclusive, resistente ao tratamento com corticoide.

Para chegar ao resultado, os pesquisadores utilizaram um modelo de alergia experimental, em que camundongos são induzidos a desenvolver uma resposta inflamatória pulmonar do tipo Th2, com predomínio de eosinófilos, um tipo de glóbulo branco do sangue que desempenha papel importante na resposta a asma e outras doenças, e de citocinas como IL-4 e IL-13, responsáveis por ativar, mediar ou regular a resposta imune. Ao ser submetido à privação de sono durante a exposição ao alérgeno pelas vias aéreas, os animais apresentaram alteração na resposta inflamatória Th2 para um perfil Th17, com predomínio de neutrófilos e IL-17, fenômeno resistente ao tratamento com o corticoide dexametasona.

Apesar dos mecanismos envolvidos nesse fenômeno ainda não estarem esclarecidos, esse estudo indica que os distúrbios de sono, e possivelmente outras situações de estresse, são fatores de risco para a evolução da gravidade da asma alérgica. Esse estudo está descrito em artigo publicado no The Journal of Allergy and Clinical Immunology.

Essas pesquisas fazem parte de um conjunto maior de estudos que ainda estão em andamento e focam no entendimento mais amplo da relação bidirecional existente entre os sistemas nervoso e imunológico. “Se a imunoterapia não funciona porque tem uma influência forte do sistema nervoso, é possível pensar em interferir nos neurotransmissores, nos receptores, por exemplo”, disse Keller.

Ou seja, ainda que os estudos não tenham aplicação clínica imediata, os conhecimentos obtidos permitirão, no futuro, traçar caminhos de intervenção. “Ao entendermos como a resposta do estresse interfere no sistema imunológico, conseguimos ampliar as alternativas possíveis de agir junto ao sistema imune ou nervoso para um tratamento médico”, disse o pesquisador da Unifesp.