Identifican un blanco potencial para el tratamiento del COVID-19

Científicos brasileños revelan que la actividad de un gen conocido como TRIB3 disminuye en las células de los pulmones de los varones con el envejecimiento. Podrán probarse compuestos que pueden revertir este proceso contra el nuevo coronavirus

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Al igual que en los restantes países del mundo, los casos más graves de COVID-19 se han venido registrando fundamentalmente entre varones con más de 60 años. En un estudio que cuenta con el apoyo de la FAPESP, investigadores de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) con sede en la localidad de Botucatu, en Brasil, descubrieron que, precisamente en ese grupo de pacientes, la expresión de un gen denominado TRIB3 aparece mermada en las células epiteliales de los pulmones, los blancos preferenciales del nuevo coronavirus (SARS-CoV-2).

En un artículo publicado en la plataforma bioRixv, en versión de preimpresión (aún sin revisión por pares), el grupo coordinado por el profesor del Instituto de Biociencias (IBB-Unesp) Robson Carvalho presenta datos de estudios anteriores que muestran el potencial de la proteína TRIB3, codificada por el gen homónimo para inhibir la infección y la replicación de virus similares al SARS-CoV-2. Por ende, tal como se lee en el texto, “los medicamentos que estimulan la expresión de TRIB3 deben evaluarse en carácter de potencial tratamiento contra el COVID-19”.

“Existe un fármaco con ese mecanismo de acción que una compañía farmacéutica española está testeando contra el cáncer de endometrio. Estamos entablando colaboraciones para la realización de nuevos estudios con el objetivo de probar in vitro el efecto de compuestos que estimulen la expresión de TRIB3 en células infectadas con el nuevo coronavirus”, comenta Carvalho en diálogo con Agência FAPESP.

La interacción proteica

Inicialmente interesados en descubrir por qué la prevalencia de cáncer de pulmón es mayor entre los ancianos, los científicos de la Unesp investigaban de qué manera se altera la expresión génica en estos órganos a medida que las personas van envejeciendo. Para ello, analizaban datos del transcriptoma (el conjunto de moléculas de ARN que se expresan en un determinado tejido) disponibles en el repositorio del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), financiado por los National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos, mediante la aplicación de métodos de bioinformática. Este banco público reúne datos moleculares de más de 17 mil muestras de 54 distintos tejidos, entre ellos de pulmones.

“Empezamos con datos de 427 individuos. Las muestras se estratificaron de acuerdo con la franja etaria: comparamos al grupo de 20 a 29 años con el de 30 a 39, después con el de 40 a 49 y así sucesivamente hasta los 79 años”, explica Carvalho.

En ese primer análisis, y entre otras alteraciones, los investigadores notaron que la expresión del gen TRIB3 disminuye progresivamente durante el envejecimiento.

Según Carvalho, los datos existentes en la literatura científica sugieren que la menor producción de esa proteína puede favorecer la infección y la replicación de algunos tipos de virus, entre ellos el que causa la hepatitis C (VCH). Se sabe también que esta molécula integra dos vías de señalización celular –una denominada UPR (las siglas en inglés de respuesta a proteínas desplegadas) y otra conocida como vía de autofagia– que son importantes para el ciclo biológico de diversos coronavirus.

El grupo tuvo entonces la idea de cruzar ese hallazgo relacionado con el envejecimiento pulmonar con el contenido de otro banco de datos denominado P-HIPSTer (las siglas en inglés de predicción de interacciones moleculares patógeno-huésped por similitud de estructuras), cuyo algoritmo explora información basada en secuencias y estructuras moleculares para inferir la probabilidad de interacciones entre virus y proteínas humanas. Este Human–virus interactome atlas mapea posibles redes de interacción entre proteínas humanas y proteínas de diversos virus, y hace posible así la identificación de potenciales blancos terapéuticos.

“Si bien ese atlas carece de la red de interacciones entre las proteínas humanas y las del nuevo coronavirus, existen datos referentes al SARS-CoV, el patógeno de la misma familia que causó el brote de síndrome respiratorio agudo grave en 2002. Es el virus más íntimamente relacionado con el SARS-CoV-2”, dice Carvalho.

“Observamos que la TRIB3 exhibe una alta probabilidad de interactuar con la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV. Y cuando se compara el SARS-CoV con el SARS-CoV-2, se observa un 94% de similitud entre las secuencias de esas proteínas”, comenta.

El paso siguiente consistió en regresar al banco de datos del proyecto GTEx y repetir el análisis de expresión de TRIB3 en una cantidad mayor de muestras de pulmones, pero evaluando a varones y mujeres por separado.

“Curiosamente, no observamos en las mujeres una alteración de la expresión de TRIB3 en el transcurso de los años, lo que quizá ayude a explicar por qué los varones ancianos son los más propensos a desarrollar neumonía e insuficiencia respiratoria cuando se infectan con el nuevo coronavirus”, afirma Carvalho.

Células diana

Con el objetivo de descubrir qué células del tejido pulmonar expresan el gen TRIB3, el grupo recurrió a dos conjuntos de datos públicos disponibles en los bancos Single Cell Portal y UCSC Cell Browser. Dichos repositorios poseen datos de secuenciación de ARN de célula única (del inglés single-cell RNA-Seq). Con ese tipo de análisis, es posible obtener el transcriptoma de cada una de las células que componen un tejido en lugar de observar el tejido como un todo.

“Observamos que la TRIB3 aparece expresada fundamentalmente en las células epiteliales de los alvéolos pulmonares, las mismas que expresan ACE-2 [las siglas en inglés para enzima convertidora de angiotensina 2], proteína a la cual los coronavirus se conectan para invadir las células humanas. Esto refuerza la hipótesis de que la TRIB3 regula negativamente la infección ocasionada por el SARS-CoV-2, es decir, protege a las células contra la infección”, dice el investigador.

Tal como explica el biólogo Diogo de Moraes, primer autor del artículo, esas mismas células epiteliales son las responsables de la producción de surfactante, un compuesto que evita la compresión de los pulmones.

“También identificamos una disminución en la expresión de genes ligados al metabolismo de surfactante en los pulmones de ancianos. Otros estudios demostraron que la deficiencia de surfactantes aumenta la vulnerabilidad ante otras infecciones virales y, en las últimas semanas, algunos investigadores han debatido la reposición de esos compuestos en el tratamiento del COVID-19”, afirma.

El equipo de la Unesp también contó con la participación de Brunno Paiva, Sarah Santiloni Cury y João Pessoa Araújo Jr. Colaboró también el investigador de la Universidad de Campinas (Unicamp) Marcelo Mori, quien recientemente obtuvo la aprobación de una ayuda de investigación en el marco de la convocatoria intitulada “Suplementos de Rápida Implementación contra el COVID-19” para investigar de qué manera contribuye el envejecimiento en la infección causada por el SARS-CoV-2.

Puede leerse el artículo intitulado Prediction of SARS-CoV interaction with host proteins during lung aging reveals a potential role for TRIB3 in COVID-19 en el siguiente enlace: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.030767v1.