Identifican un gen blanco para terapias contra la distrofia muscular

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Agência FAPESP* –Por Karina Toledo
Agência FAPESP – Investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) identificaron un gen –conocido como Jagged1– que podrá constituirse en blanco para el desarrollo de nuevas terapias contra la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad hereditaria que causa la progresiva degeneración de los músculos.
La investigación se realizó en el ámbito del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP. Y los resultados salieron publicados en la revista Cell.
“Todas las terapias génicas que se han testeado hasta ahora con escaso éxito tenían como blanco el gen codificador de la proteína distrofina. Nosotros estamos planteando un abordaje distinto, que abre un abanico de posibilidades nuevas”, afirmó Mayana Zatz, docente del IB-USP.
La distrofia muscular de Duchenne, explicó la investigadora, es la forma más común de distrofia muscular y también la que evoluciona más rápido, y afecta únicamente a personas del sexo masculino. Como consecuencia de una mutación –generalmente heredada– en el gen que codifica la proteína distrofina, sus portadores sufren la ausencia total de esa molécula esencial para la salud de los músculos.
“La distrofina mantiene la integridad de la membrana que envuelve a las células musculares. Cuando está ausente, es como si se tuviera una capa agujereada: proteínas importantes salen del tejido muscular y caen en la circulación. Por otra parte, sustancias que deberían permanecer del lado de afuera, como el calcio, logran entrar”, explicó.
No sólo los músculos esqueléticos se ven afectados, sino también el corazón y el diafragma. En general, los varones empiezan a exhibir problemas de locomoción entre los 3 y los 5 años de edad. Entre los 10 y los 12 años ya dependen de la silla de ruedas.
“Sin cuidados especiales, los portadores no llegan a los 20 años de edad. En la actualidad, con la ayuda de aparatos respiratorios, pueden pasar de los 40”, dijo Zatz.
Durante los últimos 15 años, el grupo del CEGH-CEL ha realizado estudios en animales portadores de distrofia muscular para expandir la comprensión de la enfermedad con perros de la raza Golden Retriever que nacen con la mutación en el gen de la distrofina y desarrollan un cuadro clínico similar al de los portadores de Duchenne, por ejemplo. La mayoría de los canes distróficos no supera los dos años de edad.
“Pero hace ya algún tempo identificamos un perro que, pese a la ausencia total de distrofina, exhibía un cuadro mucho más leve de la enfermedad. El animal vivió hasta los 11 años de edad, lo que está considerado normal para la raza, y dejó un descendiente también portador de la mutación que tiene actualmente 9 años de edad”, comentó Zatz.
Los perros conocidos como Ringo y Suflair pasaron a erigirse en centro de las atenciones en las investigaciones del grupo, en particular de la entonces alumna de doctorado Natássia Vieira. En colaboración con Sergio Verjovski-Almeida, docente del Instituto de Química de la USP, Vieira comparó la expresión de los genes en perros sanos, en los portadores de distrofia severa y en los dos animales con la forma más benigna de la enfermedad.
“Encontramos algunos genes posibles y, merced a la colaboración con el equipo del profesor Louis Kunkel (Harvard Medical School) y de la profesora Kerstin Lindblad-Toh (Broad Institute), ambos de Estados Unidos, fue posible combinar los resultados con datos genéticos. Observamos que existe una zona del genoma que está asociada al cuadro clínico benigno y que un gen de esta zona, el Jagged1, exhibe una expresión aumentada en Ringo y Suflair. Ésta podría ser la explicación del cuadro más benigno de la enfermedad”, explicó Vieira, la primera autora del artículo publicado en Cell.
Prueba de concepto
Para confirmar si la modificación de la expresión de Jagged1 podría alterar efectivamente la gravedad de la enfermedad, Vieira llevó a cabo experimentos con un modelo de danio cebra (Danio rerio), popularmente conocido como pez cebra, una especie cuyo genoma es casi en un 70% similar al humano.
Este trabajo se realizó en el laboratorio de Kunkel, el descubridor del gen de la distrofina y actualmente investigador de la Harvard Medical School.
“El pez cebra modelo también presenta una mutación en el gen de la distrofina, y eso hace que exhiba una debilidad muscular y no logre moverse. Cuando aumentamos la expresión de Jagged1 en los peces sin distrofina, observamos que el 75% de ellos no desarrolló el fenotipo distrófico”, comentó Zatz.
La sobreexpresión en los peces se indujo mediante una inyección del ARN mensajero de la proteína Jagged1 en los embriones.
De acuerdo con Zatz, el siguiente paso consistirá en intentar reproducir el experimento en un modelo de ratón sin distrofina que también porta otra mutación en un gen que codifica la proteína utrofina.
“Esos roedores suelen vivir 4 meses solamente. Si logramos prolongar su vida con ese tratamiento, será una señal muy positiva”, dijo la investigadora.
Una nueva estrategia
Según Zatz, existe una forma más leve de la enfermedad en humanos conocida como distrofia muscular de Becker. Los portadores de una mutación distinta en el mismo gen producen distrofina, pero en cantidades menores que los individuos sanos. En estos casos, el cuadro clínico es más benigno y las dificultades en la marcha suelen surgir luego de los 20 años de edad.
“Cuanto mayor es la producción de distrofina, más benigno es el cuadro clínico. Por este motivo, las terapias génicas intentadas hasta ahora tenían como objetivo a la distrofina. Nosotros demostramos que existe otro camino: quizá la proteína Jagged1 no sea la respuesta, sino otra de la misma vía, que podrá identificarse en estudios futuros”, concluyó.
Para Kunkel, una posibilidad consistiría en desarrollar una droga capaz de aumentar la producción de la proteína Jagged1 para mejorar la calidad de vida de los pacientes. “Pero no creo que una terapia génica enfocada en el Jagged1 sea algo reemplace a la terapia génica enfocada en el gen de la distrofina. Sería un posible complemento”, declaró en entrevista concedida a Agência FAPESP.
El investigador sostuvo también que pretende mantener la colaboración con el grupo brasileño para probar nuevas drogas capaces de aumentar la expresión de Jagged1.
“Este proyecto muestra realmente de qué manera puede ser útil la investigación interdisciplinaria para darle impulso a la ciencia”, dijo Lindblad-Toh.

<p><strong>Por Karina Toledo</strong></p>
<p><strong>Agência FAPESP</strong> – Investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) identificaron un gen –conocido como <em>Jagged1</em>– que podrá constituirse en blanco para el desarrollo de nuevas terapias contra la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad hereditaria que causa la progresiva degeneración de los músculos.</p>
<p>La investigación se realizó en el ámbito del <b><a href="http://cepid.fapesp.br/centro/22/" target="_blank">Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y Células Madre</a></b> (CEGH-CEL), uno de los <b><a href="http://cepid.fapesp.br/home/" target="_blank">Centros de Investigación, Innovación y Difusión</a></b> (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP. Y los resultados <b><a href="http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01405-1" target="_blank">salieron publicados</a></b> en la revista <em>Cell</em>.</p>
<p>“Todas las terapias génicas que se han testeado hasta ahora con escaso éxito tenían como blanco el gen codificador de la proteína distrofina. Nosotros estamos planteando un abordaje distinto, que abre un abanico de posibilidades nuevas”, afirmó Mayana Zatz, docente del IB-USP.</p>
<p>La distrofia muscular de Duchenne, explicó la investigadora, es la forma más común de distrofia muscular y también la que evoluciona más rápido, y afecta únicamente a personas del sexo masculino. Como consecuencia de una mutación –generalmente heredada– en el gen que codifica la proteína distrofina, sus portadores sufren la ausencia total de esa molécula esencial para la salud de los músculos.</p>
<p>“La distrofina mantiene la integridad de la membrana que envuelve a las células musculares. Cuando está ausente, es como si se tuviera una capa agujereada: proteínas importantes salen del tejido muscular y caen en la circulación. Por otra parte, sustancias que deberían permanecer del lado de afuera, como el calcio, logran entrar”, explicó.</p>
<p>No sólo los músculos esqueléticos se ven afectados, sino también el corazón y el diafragma. En general, los varones empiezan a exhibir problemas de locomoción entre los 3 y los 5 años de edad. Entre los 10 y los 12 años ya dependen de la silla de ruedas.</p>
<p>“Sin cuidados especiales, los portadores no llegan a los 20 años de edad. En la actualidad, con la ayuda de aparatos respiratorios, pueden pasar de los 40”, dijo Zatz.</p>
<p>Durante los últimos 15 años, el grupo del CEGH-CEL ha realizado estudios en animales portadores de distrofia muscular para expandir la comprensión de la enfermedad con perros de la raza Golden Retriever que nacen con la mutación en el gen de la distrofina y desarrollan un cuadro clínico similar al de los portadores de Duchenne, por ejemplo. La mayoría de los canes distróficos no supera los dos años de edad.</p>
<p>“Pero hace ya algún tempo identificamos un perro que, pese a la ausencia total de distrofina, exhibía un cuadro mucho más leve de la enfermedad. El animal vivió hasta los 11 años de edad, lo que está considerado normal para la raza, y dejó un descendiente también portador de la mutación que tiene actualmente 9 años de edad”, comentó Zatz.</p>
<p>Los perros conocidos como Ringo y Suflair pasaron a erigirse en centro de las atenciones en las investigaciones del grupo, en particular de la entonces alumna de <b><a href="http://www.bv.fapesp.br/pt/bolsas/100737/avaliacao-do-potencial-terapeutico-de-celulas-tronco-mesenquimais-de-tecido-adiposo-humano-para-doen/" target="_blank">doctorado</a></b> Natássia Vieira. En colaboración con Sergio Verjovski-Almeida, docente del Instituto de Química de la USP, Vieira comparó la expresión de los genes en perros sanos, en los portadores de distrofia severa y en los dos animales con la forma más benigna de la enfermedad.</p>
<p>“Encontramos algunos genes posibles y, merced a la colaboración con el equipo del profesor Louis Kunkel (Harvard Medical School) y de la profesora Kerstin Lindblad-Toh (Broad Institute), ambos de Estados Unidos, fue posible combinar los resultados con datos genéticos. Observamos que existe una zona del genoma que está asociada al cuadro clínico benigno y que un gen de esta zona, el <em>Jagged1</em>, exhibe una expresión aumentada en Ringo y Suflair. Ésta podría ser la explicación del cuadro más benigno de la enfermedad”, explicó Vieira, la primera autora del artículo publicado en <em>Cell</em>.</p>
<p><strong>Prueba de concepto</strong></p>
<p>Para confirmar si la modificación de la expresión de <em>Jagged1</em> podría alterar efectivamente la gravedad de la enfermedad, Vieira llevó a cabo experimentos con un modelo de danio cebra (<em>Danio rerio</em>), popularmente conocido como pez cebra, una especie cuyo genoma es casi en un 70% similar al humano.</p>
<p>Este trabajo se realizó en el laboratorio de Kunkel, el descubridor del gen de la distrofina y actualmente investigador de la Harvard Medical School.</p>
<p>“El pez cebra modelo también presenta una mutación en el gen de la distrofina, y eso hace que exhiba una debilidad muscular y no logre moverse. Cuando aumentamos la expresión de <em>Jagged1</em> en los peces sin distrofina, observamos que el 75% de ellos no desarrolló el fenotipo distrófico”, comentó Zatz.</p>
<p>La sobreexpresión en los peces se indujo mediante una inyección del ARN mensajero de la proteína <em>Jagged1</em> en los embriones.</p>
<p>De acuerdo con Zatz, el siguiente paso consistirá en intentar reproducir el experimento en un modelo de ratón sin distrofina que también porta otra mutación en un gen que codifica la proteína utrofina.</p>
<p>“Esos roedores suelen vivir 4 meses solamente. Si logramos prolongar su vida con ese tratamiento, será una señal muy positiva”, dijo la investigadora.</p>
<p><strong>Una nueva estrategia</strong></p>
<p>Según Zatz, existe una forma más leve de la enfermedad en humanos conocida como distrofia muscular de Becker. Los portadores de una mutación distinta en el mismo gen producen distrofina, pero en cantidades menores que los individuos sanos. En estos casos, el cuadro clínico es más benigno y las dificultades en la marcha suelen surgir luego de los 20 años de edad.</p>
<p>“Cuanto mayor es la producción de distrofina, más benigno es el cuadro clínico. Por este motivo, las terapias génicas intentadas hasta ahora tenían como objetivo a la distrofina. Nosotros demostramos que existe otro camino: quizá la proteína <i>Jagged1 </i>no sea la respuesta, sino otra de la misma vía, que podrá identificarse en estudios futuros”, concluyó.</p>
<p>Para Kunkel, una posibilidad consistiría en desarrollar una droga capaz de aumentar la producción de la proteína <i>Jagged1 </i>para mejorar la calidad de vida de los pacientes. “Pero no creo que una terapia génica enfocada en el <em>Jagged1</em> sea algo reemplace a la terapia génica enfocada en el gen de la distrofina. Sería un posible complemento”, declaró en entrevista concedida a <strong>Agência FAPESP</strong>.</p>
<p>El investigador sostuvo también que pretende mantener la colaboración con el grupo brasileño para probar nuevas drogas capaces de aumentar la expresión de <em>Jagged1</em>.</p>
<p>“Este proyecto muestra realmente de qué manera puede ser útil la investigación interdisciplinaria para darle impulso a la ciencia”, dijo Lindblad-Toh.</p>
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