Identifican una proteína intracelular que puede bloquear la inflamación en las enfermedades autoinmunes

Este descubrimiento, a cuya cabeza aparecen científicos de un centro de investigaciones que cuenta con el apoyo de la FAPESP, en Brasil, puede desembocar en nuevos tratamientos contra estas afecciones

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – En el marco de una investigación publicada en la revista Cell Reports, se identificó una proteína que puede actuar como un sensor de daño tisular y bloquear la respuesta inflamatoria desencadenada por un subtipo de linfocitos que participan en el desarrollo de diferentes enfermedades autoinmunes. Este descubrimiento abre terreno para la realización de nuevos estudios en busca de tratamientos contra afecciones tales como la psoriasis, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, en las cuales el propio sistema inmunitario lanza un ataque contra células sanas.

El referido trabajo revela el papel de la proteína STING (el acrónimo en inglés de STimulator of INterferon Genes) en los linfocitos, particularmente en los linfocitos T auxiliares tipo 17 (Th17, por sus siglas en inglés).

Los científicos, encabezados por un grupo investigadores de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil, demostraron que la activación de STING en linfocitos in vitro reduce la capacidad de esas células para provocar inflamación y, en contrapartida, pasan a fabricar una citoquina, la interleuquina-10, que posee funciones antiinflamatorias.

“Creemos que la activación de la proteína STING es un modulador que atenúa la respuesta inflamatoria de los linfocitos Th17. Y que puede existir un potencial vínculo entre los sensores de lesiones tisulares y la lesión causada por la inflamación autoinmune en el tejido afectado. Esa misma lesión puede activar un frenado de aquella respuesta inflamatoria que tiende a agravar aún más la enfermedad”, explica el profesor de la FMRP-USP José Carlos Farias Alves-Filho, autor corresponsal del artículo.

En las enfermedades autoinmunes, las células de defensa del organismo invierten su rol. En lugar de proteger al individuo contra las infecciones, pasan a agredirlo produciendo inflamación y lesiones progresivas en el tejido afectado. En los casos de esclerosis múltiple, por ejemplo, la lesión sucede en el sistema nervioso central, con lo cual perjudica parte de la capacidad motora. En la psoriasis, la piel se erige en la principal zona afectada.

Se sabe que los linfocitos del subtipo Th17 poseen un importante papel tanto en la mediación del desarrollo de las enfermedades autoinmunes como en la progresión de las lesiones causadas por la inflamación característica de cada tipo de enfermedad autoinmune. Pero también participan en la respuesta de combate del organismo contra los patógenos, dando origen a la doble naturaleza de este tipo de células.

En otras palabras: existen Th17 “patogénicos” –que producen interleuquina-17 y otras citoquinas responsables de la modulación de la respuesta inflamatoria, que llevan a las lesiones tisulares de las enfermedades autoinmunes– y “no patogénicos”, que también fabrican interleuquina-10, con capacidad antiinflamatoria para disminuir las lesiones. Durante este proceso, se concreta una liberación de ADN.

En la literatura específica, la proteína STING aparece descrita como un importante sensor intracelular de ADN. Ahora, esta investigación ha demostrado que este mecanismo frena la capacidad inflamatoria de los linfocitos Th17.

Según el profesor, STING aparece más presente en los linfocitos Th17 que controlan la infección (no patogénicos) que en los que promueven enfermedades autoinmunes (patogénicos). Asimismo, cuando se activa, hace que los Th17 patogénicos dejen de tener ese perfil inflamatorio autoinmune.

“Aún existen escasas descripciones en la literatura referentes a los efectos de STING en los linfocitos. En el laboratorio, ya contábamos con un foco en los estudios con Th17. Con este trabajo, hemos logrado identificar en el experimento in vitro que esa proteína logra discriminar entre el tipo patogénico y el no patogénico de los linfocitos Th17. Y demostramos cómo funciona este mecanismo”, explica el doctorando Luis Eduardo Alves Damasceno, primer autor del trabajo y becario de la FAPESP en Alemania.

Los científicos forman parte del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) con sede en la FMRP-USP. Este trabajo también contó con el apoyo de la FAPESP mediante el otorgamiento de becas (20/04170-1 y 19/15070-0) a Gabriel Azevedo Públio y Guilherme Cesar Martelossi Cebinelli.

En 2020, el grupo había descubierto que una enzima vinculada a los procesos metabólicos (PKM2) está implicada en la diferenciación del Th17 y, por ende, en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Ese estudio se llevó a cabo durante la maestría de Alves Damasceno, bajo la dirección de Farias Alves-Filho, y salió publicado en el Journal of Experimental Medicine (lea más en: agencia.fapesp.br/34414/).

Actualmente, el tratamiento de las enfermedades autoinmunes se concreta con drogas inmunosupresoras que disminuyen la actividad del sistema inmunológico responsable de la lesión tisular, pero también inhiben la capacidad de respuesta del organismo a las infecciones. Por eso terminan por producir un estado de inmunosupresión general que predispone a los pacientes a contraer infecciones provocadas por bacterias, virus y hongos. Asimismo, esos fármacos provocan diversos efectos adversos que suelen restringir su aplicación.

Los estudios de esta índole son importantes porque apuntan caminos y mecanismos que las células emplean para desencadenar y agravar las enfermedades, y pueden erigirse como focos de nuevos tratamientos al orientar la aplicación de fármacos específicos.

Los próximos pasos

Según el profesor, ahora el grupo pretende desarrollar la investigación con animales genéticamente modificados (denominados KO condicionales), que permiten emplear modelos que posean linfocitos Th17 sin la proteína STING.

A partir de allí es posible inducir la enfermedad autoinmune en el modelo animal para testear qué sucederá con la carencia de la proteína en el proceso inflamatorio.

“Una de las hipótesis que planteamos indica que la carencia de la proteína STING puede empeorar aún más la enfermedad autoinmune, pues le quita al organismo la capacidad de detener la inflamación. Es posible que esta deficiencia endógena que observamos derive en la lesión progresiva. Sin ella es probable que la enfermedad evolucione más rápido hacia casos graves”, explica Farias Alves-Filho.

Puede leerse el artículo intitulado STING is an intrinsic checkpoint inhibitor that restrains the TH17 cell pathogenic program en el siguiente enlace: www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00611-8?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124722006118%3Fshowall%3Dtrue#%20.