Identifican una sustancia clave para el tratamiento de la leishmaniasis visceral

Una investigación muestra que el estímulo a la producción de la citocina IL-17A en el organismo infectado ayuda a disminuir la carga parasitaria y protege a los órganos contra las lesiones

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado en la revista Infection and Immunity mostró que el estímulo a la producción de la interleucina 17 A (IL-17A) –una de las citocinas liberadas por células del sistema inmunológico– puede constituir una estrategia eficaz en el tratamiento contra la leishmaniasis visceral, considerada una de las seis parasitosis más importantes en humanos.

Este estudio se lleva adelante en el ámbito del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP, y cuenta con la coordinación de João Santana da Silva, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, dependiente de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

Según los resultados descritos por investigadores de la FMRP-USP y colaboradores, la elevación de los niveles de IL-17A en el organismo infectado no sólo ayuda a reducir la carga parasitaria, sino que también protege a los órganos contra las lesiones provocadas por la respuesta inflamatoria exacerbada, algo que es común en esos casos.

“Estos hallazgos allanan el camino hacia el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Podemos pensar tanto en el desarrollo de drogas que estimulen directamente la producción de IL-17A como también en el de fármacos capaces de neutralizar la acción de la interleucina 27 (IL-27), otra citocina que liberan las células de defensa y que regula negativamente [inhibe] la síntesis de IL-17A”, explicó Santana da Silva.

El investigador presentó los resultados de los experimentos con ratones durante la programación del evento “FAPESP/EU-LIFE Symposium on Cancer Genomics, Inflammation & Immunity”, cuyo objetivo consistió en fomentar la colaboración entre científicos del estado de São Paulo y de Europa.

En el estudio, el grupo utilizó parásitos de la especie Leishmania infantum, que llegan al hombre a través de las picaduras de insectos, sobre todo las de los mosquitos de la especie Lutzomyia longipalpis, popularmente conocidos como toritos.

“Tan pronto como el parásito entra en el organismo, se desencadena una tempestad de citocinas. El éxito en el control de la infección depende de qué sustancias se produzcan en el sistema inmunitario. Algunos individuos se muestran resistentes, otros susceptibles. E incluso los resistentes pueden desarrollar lesiones en los órganos como consecuencia de la respuesta inflamatoria”, explicó Santana da Silva.

En los individuos susceptibles, el protozoo se propaga hacia el hígado, el bazo, la médula ósea y los ganglios linfáticos, provocando hinchazón e inflamación de los órganos, aparte de anemia, fiebre e inmunosupresión. De no tratársela, la enfermedad puede evolucionar hasta provocar la muerte en más del 90% de los casos.

De acuerdo con el investigador, aún no se sabe por qué algunos individuos son resistentes y otros, en ocasiones incluso en una misma familia, sucumben al parásito.

Datos disponibles en la literatura científica ponen de relieve la importancia de una respuesta inmunitaria mediada por la citocina interferón gamma (IFNγ) para la eliminación del protozoario.

Los nuevos hallazgos del grupo de Ribeirão Preto revelan que, si además de IFNγ hay una producción de IL-17A en cantidades adecuadas, es posible eliminar al parásito sin provocar lesiones en los tejidos del organismo. Esto se debe a que la citocina IL-17A atrae hacia la zona de la infección a una variedad de las células de defensa que se conocen con el nombre de neutrófilos, capaces de fagocitar patógenos y células enfermas. Como consecuencia de la merma de la carga parasitaria, disminuye también la producción de citocinas que pueden lesionar el tejido, tales como las IFNγ.

Objetivos

“En este trabajo pretendíamos entender qué es lo que modula la liberación de IL-17A. Sospechábamos que uno de los factores reguladores es la IL-27, y comprobamos que sí lo era. En los ensayos con ratones, investigamos qué receptores reconocen al parásito y posteriormente producen IL-27, que luego induce la cascada de reacciones que deriva en la inhibición de IL-17A”, comentó el investigador.

En uno de los experimentos, se silenció en un grupo de roedores el gen codificador de la Ebi3, una de las proteínas claves en la función de la IL-27 y también de otra citocina llamada interleucina 35 (IL-35). Por ende, esos animales modificados no tenían ni la IL-27 ni la IL-35 activas.

Luego los científicos compararon la respuesta a la infección por el L. infantum en esos animales sin Ebi3 y en otro grupo de animales “silvestres”, es decir, sin alteraciones genéticas.

En el primer grupo hubo una producción mayor de IL-17A y una disminución en los niveles de IFNγ. De este modo, los animales modificados controlaron mejor la infección que el grupo de control y no desarrollaron lesiones en los órganos. Análisis de citometría de flujo indicaron una cantidad dos veces mayor de neutrófilos en el bazo y en el hígado de los animales sin Ebi3.

“Luego repetimos el mismo experimento; pero, en ese caso, le aplicamos un anticuerpo que neutraliza la IL-17A al grupo de roedores sin Ebi3. Observamos que al neutralizar la acción de esa citocina, la respuesta inmunitaria en ambos grupos se volvió parecida. La carga parasitaria y la hinchazón de los órganos del grupo sin Ebi3 se volvieron equivalentes a las de los animales de control, y la cantidad de neutrófilos en los órganos no se duplicó. Por ende, este resultado confirma la importancia de la IL-17A”, comentó Santana da Silva.

Según el investigador, las estrategias terapéuticas basadas en el estímulo a la producción de esa citocina pueden estudiarse también en el marco del combate contra la leishmaniasis cutánea, causada por las especies L. amazonensis, L. guyanensis y L. braziliensis. En este caso, el vector también es el mosquito conocido como torito, pero las lesiones resultantes de la respuesta inflamatoria tienen efectos sobre la piel y pueden provocar deformaciones.

Los próximos pasos

Para intentar entender los factores genéticos que determinan la progresión de la leishmaniasis visceral, el grupo de la USP secuenció el genoma de pacientes resistentes y susceptibles, y actualmente se encuentra abocado a la realización de estudios comparativos en busca de genes expresados de manera diferenciada.

El grupo también investiga las bacterias presentes en las lesiones agudas, para descubrir si las mismas influyen de algún modo sobre la respuesta del sistema inmunológico.

Aparte de la L. infantum, la leishmaniasis visceral también puede ser causada por la especie L. donovani. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que surgen 300 mil nuevos casos de esta enfermedad por año en el mundo, que provocan 20 mil muertes anuales.

Hasta hace poco, esta afección era caracterizada como una enfermedad de carácter eminentemente rural, pero se ha venido expandiendo hacia áreas urbanas de mediano y gran porte, y se ha convertido en un creciente problema de salud pública en Brasil y en otras regiones americanas.

En la actualidad, los fármacos más empleados en el tratamiento son los antimoniales pentavalentes, que provocan fuertes efectos colaterales adversos y se administran por vía intravenosa. En segundo lugar se ubica la anfotericina B, cuyo principal inconveniente es su elevado precio. Aun con el tratamiento, las recidivas son comunes.

Puede leerse el artículo intitulado Interleukin-27 (IL-27) Mediates Susceptibility to Visceral Leishmaniasis by Suppressing the IL-17–Neutrophil Response (doi: 10.1128/IAI.00283-16) ingresando en el siguiente enlace: iai.asm.org/content/early/2016/05/24/IAI.00283-16.long.