Infecciones intestinales pueden predisponer para contraer enfermedades metabólicas

Esta hipótesis es investigada en la Universidad de São Paulo por Denise Morais da Fonseca, una de las ganadoras de la 11ª edición del premio A Mujeres en Ciencia

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – ¿Podría un solo episodio de infección intestinal tornar a una persona propensa a desarrollar trastornos cardiovasculares, obesidad, diabetes o alergias alimentarias y enfermedad inflamatoria intestinal?

Esta hipótesis inquietante está investigándose con el apoyo de la FAPESP en el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), en Brasil. La coordinadora de dicha investigación es Denise Morais da Fonseca, una de las siete ganadoras de la 11ª edición del premio A Mujeres en Ciencia, una distinción que otorga anualmente L’Oréal Brasil en asociación con la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura (Unesco) y la Academia Brasileña de Ciencias (ABC).

“Experimentos con ratones sugieren que la infección puede dejar como secuela una especie de cicatriz inmunológica, es decir, una alteración permanente en las vías de comunicación entre el intestino y el sistema inmunológico. Ahora estamos investigando cómo eso se relaciona con el desarrollo de enfermedades metabólicas”, comentó Morais da Fonseca.

La línea de investigación se puso en marcha durante el posdoctorado de Morais da Fonseca, cuando ésta realizó una pasantía en los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos con beca de la FAPESP.

Durante ese período, el grupo supervisado por Yasmine Belkaid (NIH) infectó ratones con la bacteria Yersinia pseudotuberculosis, que tanto en roedores como en humanos suele causar un cuadro de diarrea aguda y fiebre.

“Este tipo de infecciones gastrointestinales es común y, en la mayoría de los casos, benigno y autolimitado. Por esta razón, las personas acometidas no suelen buscar un seguimiento médico a largo plazo. No se sabía si habría alguna secuela para el organismo”, dijo Morais da Fonseca.

Luego de realizar un seguimiento de la recuperación de los ratones durante dos años (estos animales viven en promedio tres años), los investigadores arribaron a la conclusión de que, efectivamente, puede haber consecuencias permanentes. Los datos fueron descritos en un artículo publicado en la revista Cell. Y el trabajo redituó comentarios en las revistas Nature, Nature Reviews Immunology y Science, entre otras.

Dos semanas después de ser infectados, todos los ratones habían logrado eliminar las bacterias de su organismo. Sin embargo, casi el 80% de los roedores pasó por un proceso de remodelación del mesenterio, la capa de tejido conjuntivo que sujeta las asas intestinales a la pared interna de la cavidad abdominal.

“En el interior del mesenterio hay una serie de estructuras del sistema inmunológico formadas por ganglios y vasos linfáticos, que funcionan como vías de tránsito de las células encargadas de la vigilancia del intestino y de detectar alteraciones tisulares. Esas estructuras quedan dañadas luego de la infección y no vuelven a su estado normal sin algún tipo de intervención”, comentó.

Según la investigadora, el daño en los vasos linfáticos que pasan por el mesenterio induce un aumento de la permeabilidad que permite la fuga tanto de los lípidos provenientes de la alimentación como de las células del sistema inmunológico, que terminan no llegando al sitio que deberían.

Morais da Fonseca descubrió esto al detectar que en los nodos linfáticos de los ratones estaba faltando una población específica de células dendríticas, un tipo de células de defensa que se encargan de presentarle antígenos al sistema inmunológico para que éste los reconozca y, de ser el caso, dé comienzo a la activación de los linfocitos (la respuesta inmunitaria adaptativa).

“Estaba faltando tan sólo una población, precisamente aquélla que debería migrar desde el intestino hacia los nodos linfáticos para inducir una respuesta inmunitaria adaptativa. Buscamos por todo el cuerpo y las encontramos en el tejido adiposo mesentérico, por donde pasan los vasos linfáticos. Es decir, estaban escapando desde los vasos hacia el tejido”, comentó.

Pruebas subsiguientes mostraron que, como consecuencia de esta “pérdida”, el sistema inmunológico parecía perder la capacidad para distinguir entre antígenos benignos, tales como aquéllos provenientes de los alimentos, y amenazas reales, tales como bacterias patogénicas. Las reacciones inflamatorias en el intestino se volvían más exacerbadas. Asimismo, el tejido adiposo mesentérico de los animales empezó a presentar un cuadro de inflamación crónica.

“Evidencias existentes en la literatura científica relacionan inflamación crónica en el tejido adiposo mesentérico con el desarrollo de diabetes, resistencia a la insulina y obesidad. Y los ratones se volvieron efectivamente obesos y resistentes a la insulina”, informó Morais da Fonseca.

En la hipótesis que plantea la investigadora, la remodelación inducida por la infección habría alterado la permeabilidad de la pared intestinal, favoreciendo así la fuga de bacterias desde la microbiota intestinal hacia el organismo. Estas bacterias, que dentro del intestino son benéficas, fuera de su hábitat usual ayudarían a sostener la inflamación en el tejido adiposo mesentérico, incluso una vez concluida la infección que dio origen a la mencionada remodelación. A su vez, esta inflamación del tejido adiposo mesentérico sería la responsable de mantener las alteraciones en el mesenterio. Por ende, se trataría de un proceso retroalimentado.

A los efectos de comprobar esta teoría, los investigadores administraron en parte de los ratones antibióticos capaces de eliminar toda la microbiota intestinal. Como era de esperarse, ese grupo no desarrolló la inflamación en el tejido adiposo mesentérico luego de la infección inicial con Y. pseudotuberculosis.

“Este abordaje no representa una propuesta terapéutica para humanos. Fue tan sólo una prueba de concepto”, explicó Morais da Fonseca.

Actualmente, el grupo investiga la hipótesis de que el escape de lípidos provenientes de la alimentación hacia la cavidad peritoneal –en función del aumento de permeabilidad de los vasos linfáticos– pueda constituir uno de los principales factores implicados en los trastornos metabólicos observados en esos casos.

“Normalmente, esos lípidos son transportados por esos vasos hasta la vena cava, por donde entran en la circulación, se dirigen al hígado y son metabolizados. Cuando se produce el escape hacia la cavidad peritoneal, la circulación, la distribución y el metabolismo de esas moléculas terminan totalmente alterados”, comentó.

Los resultados preliminares de esta investigación indican que se produce una precipitación de lípidos en zonas no usuales, tales como la del páncreas y la del hígado, algo similar a lo que se observa en pacientes con Sida, que desarrollan lipodistrofia y poseen un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

Perspectivas

En otra serie de experimentos, se infectó a un grupo de ratones con Toxoplasma gondii, el protozoo causador de toxoplasmosis, y a otro con bacterias del género Citrobacter, causantes de infección intestinal, por ejemplo.

En el primer caso, se observó el mismo tipo de cicatriz inmunológica inducida por la infección por Y. pseudotuberculosis. En tanto, en el segundo grupo, la infección parece no haber dejado secuelas.

También se observó la ocurrencia de la remodelación en el mesenterio en un otro modelo animal de colitis, una inflamación del intestino inducida por sustancias químicas irritantes.

“Aparentemente, no todos los patógenos inducen este tipo de remodelación. Y este proceso tampoco ocurre en todos los individuos acometidos por infección gastrointestinal. Todavía no hemos entendido cuáles son los factores determinantes, y esto es algo que pretendemos investigar”, dijo Morais da Fonseca.

Asimismo, el grupo también pretende hallar biomarcadores que permitan detectar precozmente el surgimiento de la cicatriz inmunológica. “Puede ser algún tipo de lípido sanguíneo, algún componente bacteriano o incluso un método por imágenes que permita evaluar la integridad de los vasos linfáticos”, afirmó.

Según Morais da Fonseca, el diagnóstico y la intervención precoz permitirían evitar el agravamiento del cuadro y el surgimiento de enfermedades metabólicas. Unas de las posibilidades consistiría testear drogas capaces de bloquear la acción de mediadores del sistema inmunológico relacionados con el daño de los vasos linfáticos, tales como la interleucina-1 (IL-1).

“Podemos testear, por ejemplo, los anticuerpos capaces de bloquear la citocina TNF-α [factor de necrose tumoral alfa] o la IL-1. Éstos ya existen en el mercado y se utilizan en el tratamiento de colitis”, sostuvo.

Distinción

Aparte Morais da Fonseca, también fue seleccionada para recibir el premio A Mujeres en Ciencia la investigadora Claudia Kimie Suemoto, de la Facultad de Medicina de la USP, cuya investigación apunta a comprender los factores de riesgo de demencia, tales como la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular.

Las otras ganadoras son Ana Chies Santos y Adriana Neumann de Oliveira, ambas de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS), Gabriela Trevisan, de la Universidad Federal de Santa Maria (UFSC), Fernanda de Pinho Werneck, del Instituto Nacional de Investigaciones de la Amazonia (Inpa), y Elisama Vieira Santos, de la Universidad Federal de Rio Grande do Norte (UFRN).

Cada una recibirá una beca por valor de 50 mil reales para dar proseguimiento a sus investigaciones. La ceremonia de distinción se concretará el día 20 de octubre, en el Museo del Mañana, en Río de Janeiro.