Investigadores describen una nueva estrategia de combate contra la sepsis

Estudios con ratones indican que dos medicamentos capaces de inhibir la acción de la enzima TrxR-1 –disponibles actualmente en el mercado con otros fines– son eficaces para disminuir la mortalidad de pacientes sépticos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En un artículo publicado en la revista Scientific Reports, en octubre pasado, científicos brasileños describieron una nueva estrategia destinada a combatir la inflamación y disminuir la mortalidad de pacientes con sepsis, que consiste en la inhibición de una enzima llamada tioredoxina reductasa (TrxR-1, por sus siglas en inglés).

Dos fármacos con esa actividad ya se encuentran disponibles en el mercado, pero con otras finalidades. El auranofín se utiliza actualmente en el tratamiento de la artritis reumatoide. En tanto, la aplicación de carbonato de lantano ha venido siendo recomendada para los portadores de insuficiencia renal. En pruebas con ratones, la administración de estos medicamentos aumentó hasta un 50% la expectativa de sobrevivir a la sepsis.

Esta investigación se llevó a cabo durante el doctorado de Silvia Cellone Trevelin, con beca de la FAPESP y bajo la dirección de los investigadores Fernando de Queiroz Cunha, del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), y Lucia Rossetti Lopes, del Centro de Investigaciones en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma). Ambos grupos de investigación cuentan con financiamiento de la FAPESP en el marco del Programa de Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs).

“Nuestros resultados indican que la enzima tioredoxina reductasa puede erigirse en un nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la sepsis. No obstante, estos hallazgos deben aún comprobarse en pacientes humanos, mediante un ensayo clínico destinado a la verificación de la eficacia y al análisis de los efectos deletéreos”, declaró Rossetti Lopes a Agência FAPESP.

De acuerdo con De Queiroz Cunha, los grupos de investigación ya están dialogando con laboratorios farmacéuticos a los efectos de intentar viabilizar los ensayos en pacientes con sepsis. “Datos de experimentos realizados in vitro sugieren a su vez que esta estrategia puede ser interesante también en el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), un defecto genético que le impide al organismo producir radicales libres de oxígeno, que son importantes en el combate contra las infecciones”, comentó el investigador.

Infección bacteriana

La sepsis, popularmente conocida como infección generalizada o también como septicemia, es a decir verdad una inflamación sistémica potencialmente fatal. Esta condición es en la actualidad una de las principales causas de mortalidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs) del mundo.

La inflamación exacerbada generalmente es desencadenada por una infección bacteriana y puede permanecer activa aun luego de que los patógenos han sido eliminados, produciendo así alteraciones de la temperatura corporal, de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, en el conteo de glóbulos blancos de la sangre y en la respiración. Las formas más graves de sepsis también pueden provocar disfunción en el funcionamiento de diversos órganos, en una condición conocida como shock séptico.

De acuerdo con De Queiroz Cunha, estos efectos deletéreos son causados por la producción excesiva de sustancias inflamatorias en las células de defensa –con relieve para la citocina TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa)–, que terminan por lesionar los tejidos.

“Existe en las células de defensa un complejo proteico conocido como NF-κB [factor nuclear kappa B], que actúa como factor de transcripción de varios mediadores inflamatorios. Normalmente, éste se encuentra presente en el citoplasma y, cuando se concreta la producción de radicales libres de oxígeno tras el contacto de la célula con un patógeno, el NF-κB es llevado hacia el núcleo, en donde puede unirse al ADN y activar la transcripción de citocinas”, comentó el coordinador del CRID y docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

En un primer momento, los investigadores pensaron que al eliminar la producción de radicales libres estarían aplicando una buena estrategia tendiente a disminuir la inflamación, toda vez que, en teoría, el NF-κB dejaría de migrar hacia el núcleo celular. Pusieron a prueba esta hipótesis en un modelo de ratón genéticamente modificado a los efectos de que no expresara las enzimas que producen los radicales libres. Con todo, y para la sorpresa del grupo, todos los animales murieron como consecuencia de la inflamación, incluso cuando fueron desafiados con componentes de bacterias muertas incapaces de provocar una infección verdadera.

“En colaboración con el equipo del Redoxoma, descubrimos que la inhibición de la producción de radicales libres de oxígeno era una mala idea, y lo era por dos motivos: primero porque los mismos son importantes en la eliminación de las bacterias, y segundo porque producen la oxidación de la enzima tioredoxina reductasa (TrxR-1), y así impiden que ésta vaya hacia el núcleo celular y allí modifique el NF-κB, de manera tal de dejarlo en la forma capaz de inducir la producción de mediadores inflamatorios. Por ende, si bien por un lado los radicales libres pueden causar lesiones, por el otro ayudan a balancear la inflamación durante la sepsis”, comentó De Queiroz Cunha.

Con base en estas conclusiones, los investigadores decidieran testear como estrategia terapéutica la inhibición de la TrxR-1. En un modelo de ratón, provocaron la inflamación sistémica mediante un método conocido como ligadura y punción del ciego (CLP, por sus siglas en inglés), mediante el cual se efectúa una incisión en el intestino para permitir la salida de materia fecal y de bacterias hacia la cavidad peritoneal.

Algunos de los animales fueron tratados únicamente con antibióticos y su expectativa de vida se ubicó alrededor del 50%. A los otros –la mitad–, además de los antibióticos, se les aplicaron las drogas inhibidoras de TrxR-1. En este segundo grupo la expectativa de vida se elevó al 80%.

Pruebas en leucocitos

Resultados de experimentos realizados in vitro sugieren que el mismo abordaje puede utilizarse en el tratamiento de la EGC. De Queiroz Cunha explicó que los portadores de esta enfermedad genética no expresan las enzimas necesarias para la producción de radicales libres de oxígeno. El resultado de ello adquiere la forma de infecciones recurrentes e inflamación crónica.

“Como el organismo de esas personas no logra eliminar los microorganismos, entonces los envuelve con células inflamatorias y forma quistes o granulomas. El objetivo es mantener a esos patógenos aislados, impidiendo que circulen libremente. Pero estudios recientes han demostrado que suele no haber bacterias dentro de esos granulomas y, así y todo, se produce la inflamación”, comentó De Queiroz Cunha.

Según el investigador, los portadores de esta enfermedad raramente llegan a la edad adulta, ya sea debido a las infecciones recurrentes o al exceso de inflamaciones. “Pensamos entonces que al inhibir la TrxR-1 podríamos disminuir la inflamación y las lesiones que la misma ocasiona”, comentó De Queiroz Cunha.

Esta hipótesis fue puesta a prueba en leucocitos de portadores de EGC estimulados con componentes bacterianos y luego incubados con carbonato de lantano. La droga inhibidora de la TrxR-1 hizo disminuir considerablemente la producción de TNF-α, el principal mediador inflamatorio relacionado con la formación de granulomas.

Según destacaron los investigadores, este medicamento está aprobado para su uso humano en Brasil desde 2013. En Europa y en Estados Unidos ha sido usado con portadores de insuficiencia renal desde hace alrededor de seis años sin provocar efectos adversos graves.

“La dosis del medicamento necesaria para inhibir la acción de la TrxR-1 es inferior a la que se emplea para tratar la insuficiencia renal, lo cual minimizaría aún más la ocurrencia de efectos adversos. Por ende, creemos que están dadas las condiciones de dar inicio a un ensayo clínico”, sostuvo De Queiroz Cunha.

Puede leerse el artículo intitulado Apocynin and Nox2 regulate NF-κB by modifying thioredoxin-1 redox-state (doi: 10.1038/srep34581) en el siguiente enlace: nature.com/articles/srep34581.