Investigadores producen compuestos artificiales con acción antitumoral

Complejos que asocian metales esenciales con ligandos orgánicos podrán utilizarse en el futuro en medicamentos contra el cáncer

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – En el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, se están diseñando, sintetizando y estudiando compuestos antitumorales con potencial empleo en la fabricación de medicamentos. Son iones complejos que penetran en las células cancerosas y atacan al ADN y a las mitocondrias. En el ADN provocan daños oxidativos, luego de unirse a su estructura. En las mitocondrias, que son los orgánulos a cargo de la respiración celular, desacoplan el proceso respiratorio de la síntesis del ATP, el trisfosfato de adenosina, que es el nucleótido que almacena la energía de las células. Este doble ataque induce la apoptosis, la muerte celular programada, y puede propiciar la eliminación de tumores.

Este tipo de compuestos –que ya fueron objeto de tres solicitudes de patentes, depositadas en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI) por la Agencia USP de Innovación– surgieron o están surgiendo en el marco de dos Proyectos Temáticos apoyados por la FAPESP: “Especies complejas con potencial aplicación en bioinorgánica, catálisis, farmacología y química ambiental: concepción, preparación, caracterización y reactividad”, llevado adelante entre 2006 y 2010, y “Desarrollo de compuestos con interés farmacológico o medicinal y de sistemas para su transporte, detección y reconocimiento en el medio biológico”, que se puso en marcha en 2011 y que tiene una vigencia prevista hasta agosto de 2017. Ambos con la coordinación de Ana Maria da Costa Ferreira, profesora titular del IQ-USP.

Los dos proyectos integran la cartera de estudios del Centro de Investigaciones en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los 17 Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) apoyados por la FAPESP.

“Nuestro punto de partida fue la isatina, un metabolito de aminoácidos tales como el triptofano, encontrado en organismos vegetales, en animales y en humanos. Este compuesto de origen natural fue modificado en el laboratorio mediante reacciones con aminas, y posteriormente se le agregaron iones de metales esenciales tales como el cobre y el zinc, entre otros”, declaró Da Costa Ferreira a Agência FAPESP.

La isatina posee de por sí reconocidas actividades antifúngicas, antibacterianas, antivirales y antiproliferativas. Las modificaciones realizadas potencializan su acción y al mismo tiempo crean compuestos sumamente estables, capaces de preservarse en el torrente sanguíneo y penetrar íntegramente en las células cancerosas hacia donde son atraídos.

“Una vez en el ambiente celular, estos complejos metalizados se unen al ADN, dañándolo mediante mecanismos oxidativos, con la consiguiente segmentación simple o doble de las cadenas que los constituyen. Al mismo tiempo, inducen la pérdida del potencial de membrana de las mitocondrias, alterando su estructura. El resultado de esto es la apoptosis, que no provoca una proceso inflamatorio en el organismo”, describió Da Costa Ferreira.

En busca de entender en profundidad los mecanismos de acción de los compuestos, los investigadores verificaron que los mismos son capaces de inhibir algunas proteínas sumamente importantes para la vida de las células: la topoisomerasa 1B, responsable del mantenimiento de la topología del ADN, y las cinasas dependientes de ciclinas, un extenso tipo de proteínas que controlan el ciclo celular.

“La topoisomerasa 1B corrige el enmarañamiento de las cadenas de ADN: se adhiere al ADN, fragmenta una de las cadenas, la gira para emparejarla con la otra y la une nuevamente. Las cinasas CDK1 y CDK2, en tanto, regulan diversas etapas del ciclo celular. Al unirse a esas enzimas, nuestros compuestos inhiben sus actividades y así comprometen el desarrollo normal de las células”, explicó Da Costa Ferreira.

El hecho de que los compuestos metalizados artificialmente sean más activos que sus precursores orgánicos se debe a la polarización eléctrica de las moléculas, causada por los iones metálicos. En solución, la parte positiva (catión) se separa de la parte negativa (anión). Y en el catión, el metal se presenta unido a un ligando orgánico. Debido a que es lipofílico, es decir, que tiene afinidad química con las grasas, el ligando logra penetrar en la membrana celular y carga al metal llevándolo hacia dentro de la célula para desencadenar las acciones descritas.

Estos ligandos orgánicos –a los cuales, debido a su composición y a su estructura química, se los clasifica como oxindoliminas– fueron diseñados con base en compuestos utilizados anteriormente en ensayos clínicos (fase II y fase III) y aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, el organismo del gobierno estadounidense que se encarga del control de los alimentos y los medicamentos) como agentes contra el cáncer. La metalización aumenta significativamente su eficiencia, ya que la unión o la interacción con la estructura del ADN y de las proteínas ocurre tanto a través del metal como del ligando coordinado.

En el IQ-USP se llevan adelante diversas iniciativas tendientes a producir complejos aún más eficaces. “Uno de ellos es un compuesto análogo que creamos y que contiene cobre y platino. Esos dos metales actúan de manera muy distinta en el interior de las células tumorales. El platino se aferra al ADN, como si fuese una pinza, dificultando e inhibiendo su actuación. En tanto, el cobre logra fragmentar el ADN mediante la formación de especies reactivas. Nuestra idea consistió en combinar la acción de ambos para asociar sus efectos”, afirmó Da Costa Ferreira. El nuevo compuesto se mostró tan o más eficiente que el cisplatino, un metalofármaco ya aprobado por la FDA, frente a diversas células tumorales (melanomas y sarcomas).

Otra línea bastante reciente de investigación apunta al anclaje de los complejos activos en nanoestructuras concebidas como vectores o agentes transportadores.

“Las nanoestructuras facilitan la penetración en las células, hacen posible que se utilicen cantidades menores de la sustancia activa y promueven su liberación gradual. Todo esto constituye un aporte a la eventual producción de un fármaco más eficaz y con menos efectos colaterales indeseables. Ya se han obtenido resultados positivos con nanoestructuras de arcilla sintética”, informó Da Costa Ferreira. Estos estudios están llevándose adelante en colaboración con la investigadora Vera Regina Leopoldo Constantino, profesora asociada del IQ-USP y también participante en el proyecto temático en curso.