Inyecciones del virus del Zika destruyen tumores cerebrales en roedores sin causar lesiones neurológicas

Experimentos realizados en un centro de investigaciones que cuenta con el apoyo de la FAPESP en Brasil muestran que además de combatir directamente a las células cancerígenas, el microorganismo activa el sistema inmunitario contra la presencia del cáncer. Este trabajo abre perspectivas de aplicación de la viroterapia en diversas neoplasias del sistema nervioso central

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Una investigación realizada en el Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, mostró que la aplicación sistémica de tres inyecciones del virus del Zika en ratones con tumores cerebrales es capaz de destruir el cáncer sin provocar lesiones neurológicas o en otros órganos y prolongar así la sobrevida de los animales.

Los científicos también inyectaron el virus del Zika en un órgano similar al cerebro humano creado in vitro con células madre y denominado organoide cerebral, y detectaron que el virus no solamente impidió la progresión del tumor, sino que incluso lo redujo.

En ambos modelos –en animales e in vitro–, luego del tratamiento, las citoquinas (las proteínas que regulan la respuesta inmunológica) suprimieron la progresión del tumor y hubo un aumento de la migración de células de defensa hacia el cerebro afectado por el cáncer, lo que activó el sistema inmunológico para actuar ante la existencia del tumor.

Estos resultados, publicados en una edición especial de la revista científica Viruses, confirmaron la eficacia y la seguridad del tratamiento con el virus del Zika en los modelos, lo que abre perspectivas de aplicación de la viroterapia contra tumores del sistema nervioso central. En Brasil, el año pasado se registraron alrededor de 11 mil nuevos casos de la enfermedad, de los cuales aproximadamente 5.200 correspondieron a mujeres, de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer (Inca). 

“Uno de los puntos importantes, y que confirma investigaciones anteriores, fue el apronte del sistema inmunitario como una buena respuesta a la terapia. Las dos vías de acción del virus son sumamente importantes, pues pueden permitir que el mismo actúe en una mayor cantidad de tumores que la que creíamos inicialmente”, afirma Mayana Zatz, docente del Instituto de Biociencias (IB) de la USP y coordinadora del CEGH-CEL, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP.

Zatz fue la supervisora del artículo, junto con la investigadora Carolini Kaid, becaria de la FAPESP, y el profesor Oswaldo Keith Okamoto, del IB-USP.

Científicos del centro ya habían demostrado la capacidad del virus de zika para infectar y destruir células de tumores del sistema nervioso central en un estudio realizado con ratones y dado a conocer en el año 2018, y en uno con perros, publicado en 2020 (lea más en: agencia.fapesp.br/27756/ y en agencia.fapesp.br/32765/). 

El grupo fue también fue el primero en descubrir que el virus del Zika brasileño puede erigirse como un agente eficiente para tratar formas agresivas de tumores embrionarios del sistema nervioso central, incluso meduloblastomas. Las terapias disponibles actualmente para estos tumores pediátricos tienen escasa eficiencia y causan efectos adversos graves, lo que afecta la calidad de vida de esos pacientes.

Ahora los investigadores han apuntado la seguridad y la eficacia de la técnica. “En cualquier tentativa de tratamiento, es necesario conocer la dosificación y la vía de administración. En este trabajo hemos demostrado que tres dosis de inyecciones sistémicas intraperitoneales de virus del Zika, con intervalos de siete días, arrojaron resultados prometedores en los modelos”, dijo Raiane Ferreira, becaria doctoral de la FAPESP y primera autora del artículo.

La FAPESP también apoyó este trabajo mediante el otorgamiento de una beca al investigador Rodolfo Sanches Ferreira. 

Entre finales de 2015 y 2016, Brasil afrontó una epidemia de zika que lo ubicó entre los países con la mayor cantidad de casos de esa enfermedad por entonces. En parte, la explicación de ello estuvo relacionada con la presencia del vector de transmisión del virus, el mosquito Aedes aegypti, que también transmite el dengue.

Pese a que la infección provocada por el virus del Zika es generalmente asintomática, las investigaciones demostraron la relación existente entre la enfermedad y el desarrollo de síndromes neurológicos en adultos, como el de Guillain-Barré, y malformaciones congénitas en recién nacidos, como la microcefalia.

Brasil registró una cantidad significativa de mujeres infectadas con el virus del Zika que tuvieron bebés con el síndrome congénito asociado al virus, fundamentalmente en estados de la región nordeste del país. Entre 2015 y 2020, nacieron 3.423 niños con dicho síndrome congénito, según datos del Ministerio de Salud nacional.

Zatz comenta que estuvo en el nordeste de Brasil, en donde extrajo material genético desde el comienzo de los trabajos del grupo. “En la formación del cerebro hay células neuroprogenitoras. Extrajimos muestras de gemelos discordantes, de los cuales uno tuvo microcefalia y el otro no. En el laboratorio produjimos linajes de esas células neuroprogenitoras y los infectamos con virus del Zika para entender de qué manera este actúa. De allí surgió la idea de testear en tumores cerebrales, ricos en este tipo de células.”

El estudio

Los investigadores trabajaron con ratones inmunodeficientes de un linaje conocido como nude, es decir, animales con un sistema inmunológico inhibido, pues cuenta con una cantidad reducida de linfocitos T. La carga viral utilizada fue de 2.000 partículas de virus del Zika por cada dosis (2000 PFU / ZIKVBR).

Para evaluar la seguridad del tratamiento, primero se puso a prueba la aplicación del virus directamente en cerebros de animales con tumores. El efecto fue positivo, pero al cabo de 21 días los tumores volvieron a crecer.

También se les aplicaron inyecciones intracerebroventriculares (ICV) a animales infectados con la misma carga viral, pero estas se mostraron sumamente agresivas y virulentas. Se registró una pérdida de peso significativa y una sobrevida de hasta cuatro semanas tras la administración del virus del Zika, mientras que los animales del grupo de control permanecieron vivos y sin alteraciones clínicas.

Los científicos concretaron entonces aplicaciones sistémicas por vía intraperitoneal, con las tres dosis y el mismo intervalo de tiempo, y obtuvieron efectos positivos: los animales siguieron comiendo, no perdieron peso y mantuvieron buenas condiciones clínicas.

En un experimento realizado para analizar el tropismo del virus del Zika –si se dirigiría directamente hacia el cerebro o hacia el tumor–, los científicos inyectaron los tumores en la zona del muslo (costado) de los ratones y observaron que el virus no actuó en él. No se observaron remisiones tumorales en ninguno de los dos grupos, lo cual sugiere que el tropismo del virus del Zika se dirige efectivamente hacia el sistema nervioso central.

“Luego de que logramos detectar la seguridad y que el tropismo se orientaba hacia el cerebro, empezamos con las tres inyecciones intraperitoneales del virus del Zika cada siete días y efectuamos un seguimiento”, explica Sanches Ferreira.

Al localizar los tumores en los cerebros de los ratones, las inyecciones sistémicas en serie generaron una destrucción tumoral eficiente, sin lesiones neurológicas o de otros órganos, y extendieron la sobrevida de los animales.

En el caso de los organoides cerebrales, se los desarrolló en estadio inicial (26 días) y se los infectó también con 2.000 partículas de virus del Zika siete días después del agregado de células tumorales. Estas se unieron rápidamente y empezaron a propagarse en los organoides al cabo de una semana.

El resultado indicó que la infección provocada por el virus en las células tumorales perjudicó la progresión de la enfermedad, lo cual apunta el efecto oncolítico intensivo del virus del Zika. Por primera vez el grupo trabajó con tumores embrionarios del sistema nervioso central in vitro, con resultados análogos. Así y todo, el artículo pone de relieve la necesidad de realizar nuevas investigaciones a los efectos de confirmar la selectividad del virus en estos casos.

Una nueva etapa

Según Zatz, ahora empieza una nueva fase del estudio, con perros acometidos por tumores cerebrales. La propuesta consiste en trabajar con animales de razas y tamaños diferentes.

“Los perros constituyen modelos sumamente importantes antes de pensar en testear pacientes, pues poseen tumores muy similares a los humanos y un sistema inmunológico preservado. Será posible analizar tumores diferentes”, añade la profesora.

Puede leerse el artículo intitulado Effect of Serial Systemic and Intratumoral Injections of Oncolytic ZIKVBR in Mice Bearing Embryonal CNS Tumors, de Raiane Oliveira Ferreira, Isabela Granha, Rodolfo Sanches Ferreira, Heloisa de Siqueira Bueno, Oswaldo Keith Okamoto, Carolini Kaid y Mayana Zatz, en el siguiente enlace: www.mdpi.com/1999-4915/13/10/2103/htm.