La epidemia de zika agiliza el financiamiento de la investigación en Brasil

De quedar un saldo positivo, puede surgir una nueva modalidad de inducción de ciencia en el país, mediante la utilización del modelo de fast track en casos de emergencias, dice Paolo Zanotto, coordinador de la Red Zika

Por Karina Toledo y Samuel Antenor  |  Agência FAPESP – Mientras los científicos brasileños se preparaban para una eventual epidemia de chikunguña y desarrollaban métodos de diagnóstico rápido de dicha enfermedad, considerada altamente debilitante, el virus del Zika –que hasta ese momento era tenido como benigno y causante de una especie de “dengue light”– se fue propagando por el país casi que de manera desapercibida.

Sólo cuando salió a la luz su posible asociación con los crecientes casos de microcefalia en la zona nordeste de Brasil, en 2015, las atenciones tanto en el país como en todo el mundo se volcaron hacia el patógeno originario del bosque de Zika, en Uganda.

Pero el hecho de que Brasil haya sido sorprendido por esta epidemia puede tener al menos un aspecto positivo: la creación de mecanismos tendientes a agilizar la financiación de investigaciones científicas en el país. Este análisis estuvo a cargo de Paolo Zanotto, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), quien durante el pasado mes de diciembre ayudó a articular la llamada Red Zika, una fuerza operativa cuyo objetivo es investigar y combatir al virus en cuestión en el estado de São Paulo.

Según Zanotto, cuando la FAPESP aprobó en diciembre de 2015 y en cuestión de días recursos adicionales destinados a proyectos en marcha –de manera tal que parte de las actividades de los mismos se reorientase hacia la obtención de respuesta a cuestiones de emergencia relacionadas con la epidemia de zika (Lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/22671/)– generó una reacción en cadena en otros agentes inductores de investigación científica en Brasil.

“La Coordinación de Perfeccionamiento del Personal de Nivel Superior (Capes) vio lo que hizo la FAPESP al aprobar rápidamente los fondos adicionales para proyectos vigentes, lo cual acelera ostensiblemente la velocidad de inducción al irrigar con recursos aquello que debe irrigarse, y entonces está buscando también agilizar los trámites. El Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI) siguió de cerca ese proceso y pretende hacer lo mismo, en una modalidad con financiación de fast track, a través de las fundaciones de apoyo a la investigación científica de los diversos estados (FAPs) y vía Institutos Nacionales de Ciencia y Tecnología (INCTs), es decir: todos han entendido que no hay tiempo que perder”, afirmó Zanotto.

De quedar un saldo positivo al final de esta experiencia, según analizó el profesor del ICB-USP, puede surgir una nueva modalidad de inducción de ciencia en Brasil: un modelo de fast track para casos de emergencia, al acelerarse los procesos de investigación y desarrollo.

“Cuando tenemos problemas exponenciales, las respuestas deben ser también exponenciales. Y esto ha empezado a ser entendido claramente por los gestores de ciencia y salud en Brasil”, dijo.

Zanotto se refirió a éste y a otros temas relacionados con los crecientes casos de zika y de microcefalia en Brasil durante la siguiente entrevista concedida a Agência FAPESP.

Agência FAPESP – ¿Qué temas de investigación quedaron definidos como prioritarios en el marco de la Red Zika?
Paolo Zanotto – Tenemos una visión parecida a la de la Unión Europea y la de los National Institutes of Health [los NIH, que juntos constituyen la principal organización de investigación científica de Estados Unidos]: el punto crucial en este momento consiste en diseñar herramientas de diagnóstico rápido, capaces de discriminar entre el virus del Zika y otros arbovirus como el del dengue. La parte de ácidos nucleicos [exámenes como el de PCR, que detectan el ADN viral en la sangre y sirven para la fase aguda] se encuentra muy bien desarrollada, pero necesitamos diagnósticos serológicos [que identifican anticuerpos contra el virus incluso después de la fase aguda]. La segunda cuestión consiste en entender esa relación del virus con la microcefalia. Éstos son los dos temas fundamentales desde el punto de vista de la urgencia. Después hay otros aspectos también importantes, tales como el desarrollo de una vacuna y los estudios de entomología para entender la genética del mosquito y su capacidad para infectar a la gente. Y está también la parte del control biológico asociado a la entomología. BR3, una empresa del Centro de Innovación, Emprendedorismo y Tecnología (Cietec) de la USP, viene trabajando con el Bacillus thuringiensis (BTI), una bacteria cuya espora acumula cuatro toxinas que son letales para el Aedes. Esto se sabe desde la década de 1980, pero el gran problema consistía en cómo hacer para que la espora sobreviva en el ambiente. BR3 creó entonces una estructura llamada bioiglú. Es una pastilla que, cuando se la arroja al agua, se va hacia el fondo del criadero y forma una especie de iglú, y va liberando esporas gradualmente. Con la cantidad correcta de pastillas, alrededor del 50% de las larvas del mosquito muere durante las primeras cinco horas, y luego el nivel de letalidad del 100% se mantiene durante 120 días. Pero el tema del control biológico, e incluso el de la producción de mosquitos transgénicos, afronta un problema de escalonamiento. Aún no se cuenta con la capacidad suficiente como para producir el material en una cantidad elevada que contemple la demanda. Otra parte importante del trabajo de la red consiste en realizar un seguimiento de la propagación del virus. Pretendemos aislar a los virus circulantes, secuenciarlos y luego estudiar la distancia evolutiva entre ellos en un árbol de familia, para saber de dónde vienen. Hay también una parte de genética humana, que consiste en investigar factores que pueden influir en la gravedad de la enfermedad. Y la última tarea, que es crucial desde el punto de vista de la salud pública, consiste en hacer un seguimiento de cohortes de casos de control, o en otras palabras: en el momento en que se confirma una gestación, aplicamos el test para el virus del Zika y hacemos un seguimiento de la madre y del feto, para ver qué sucede. Esto está haciéndose en las ciudades de Jundiaí, São José do Rio Preto, Ribeirão Preto y São Paulo. Cuando alguna de las gestantes se infecta, cambia la forma de seguimiento. Después de que hayan ocurrido algunos ciclos completos de embarazo en esas poblaciones empezaremos a entender cuál es el riesgo de que una madre infectada por el virus del Zika tenga un hijo con microcefalia. Puede haber una influencia genética o de exposición a otros agentes durante el embarazo, de exposición a otros virus.

Agência FAPESP – ¿La relación entre el virus del Zika y la microcefalia ya se ha confirmado? ¿Ya se sabe cómo afecta el virus al sistema nervioso?
Zanotto – El anuncio que hizo la Organización Mundial de la Salud (OMS) sugirió que el virus es el culpable hasta tanto no se pruebe que es inocente. Es un razonamiento extremadamente racional, pero invierte la forma de funcionamiento de la ciencia. Generalmente intentamos establecer la relación causal para luego determinar qué sucede al nivel del proceso. Lo que estamos intentando hacer es agarrar al virus del Zika, meterlo en el sistema animal y demostrar que sólo con la exposición al virus se produce el desarrollo de la enfermedad equivalente a la microcefalia. Después infectamos células del sistema nervioso y evaluamos si el virus por sí sólo causa un determinado tipo de muerte celular. Posteriormente, vamos desmenuzando el problema y entendiendo cuál es el papel del virus del Zika en el tejido. La ciencia progresa de este modo. Pero en una situación de riesgo, debemos invertir un tanto las cosas. Cuando existe un problema en el cual vida de la gente está en riesgo, es necesario tomar la decisión de obrar, de asumir que el virus es el culpable hasta que se pruebe que es inocente. Hay una superposición espacio-temporal muy buena entre los casos de la enfermedad y, a continuación, los casos de microcefalia, tanto en la Polinesia Francesa como en Brasil. Pero la presencia del virus del Zika en el cerebro de un feto con microcefalia, abortado, ha quedado demostrada.

Agência FAPESP – ¿Los casos de microcefalia que están siendo asociados al virus del Zika son similares a los asociados a citomegalovirus (CMV), sífilis y otras enfermedades?
Zanotto – Parece existir un patrón propio del virus del Zika, con algunas características similares a la de la infección por parvovirus B19 [causante de una virosis conocida como eritema infeccioso], tales como las calcificaciones en el tejido. También hay factores similares a los observados en la infección por CMV, como la licuación del tejido nervioso que aparece tardíamente en el embarazo. Aproximadamente al séptimo u octavo mes, se produce una aparente destrucción del tejido nervioso. La corteza, la parte de arriba del cerebro, prácticamente desaparece. En los casos que estamos siguiendo, hemos comprobado que no hubo infección por CMV. Tenemos en cuenta todos los factores de riesgo para malformaciones congénitas.

Agência FAPESP – ¿Los niños pequeños también son susceptibles a daños neurológicos si se infectan?
Zanotto – No hay evidencias en tal sentido. Pero hay que estar atentos, pues existe siempre el factor demográfico. A medida que más gente se infecta, se empiezan a observar manifestaciones severas. No puedo decir con seguridad que “no”.

Agência FAPESP – ¿Existe un período gestacional en el cual la infección puede ser más perjudicial?
Zanotto – He conversado con pediatras y obstetras de la ciudad de Recife y parece que existen ciertas etapas críticas de desarrollo del cerebro. Aproximadamente a las 29 semanas, las células progenitoras de neuronas se empiezan a diferenciar en neuronas de manera mucho rápida, y esas neuronas empiezan a construir sinapsis con otras neuronas. Al mismo tiempo, las neuronas que no están haciendo sinapsis empiezan a sufrir apoptosis [la muerte celular programada]. Por las observaciones de múltiples casos, deducimos que esa semana 29ª es importante. Esto debe estudiarse más minuciosamente para saber cuál es la ventana de tiempo que tenemos para iniciar un tratamiento, por ejemplo. De entrada teníamos la idea de que un evento que ocurriese durante el primer trimestre de la gestación fuese tal vez más peligroso. Luego empezamos a observar relatos de gente que se sometía a análisis morfométricos al sexto o al séptimo mes y los niños aparentemente no tenían problemas. Pero, de repente, el cerebro se deshacía, literalmente. Sabemos también que la persona puede haber sido infectada durante el primer trimestre del embarazo y la complicación fetal surge mucho después. Debemos entender cómo se produce ese daño tardío.

Agência FAPESP – ¿Usted cree que existe alguna relación entre la microcefalia y la vacuna contra la rubeola o entre el brote de Zika y los mosquitos transgénicos, tal como se ha propalado en las redes sociales?
Zanotto – El brote de Zika asociado con el mosquito transgénico es una fábula interesante, porque existe allí alguna relación con una pseudociencia, pero cabe hacer hincapié en que el mosquito transgénico es macho y el macho no es portador del virus y no infecta a nadie, pues no pica y se alimenta únicamente en las flores. Por ende, eso no tiene sentido. El segundo aspecto también es falso, pues soslaya completamente ciertos aspectos fundamentales en epidemiología. Existe una cuestión espacio-temporal importante que cabe observar. Los lotes de vacunas utilizados en la Polinesia Francesa y en Brasil no fueron los mismos. Y en Brasil, en el caso de microcefalia registrado en São Paulo, existe la historia clínica de la paciente, a quien se la atendió en la misma Unidad Básica de Salud (UBS) desde su nacimiento, es decir, sabemos qué vacunas se le aplicaron y cuándo se le aplicaron. En casos de brotes de dengue, por ejemplo, hay una propagación en gradiente. Para que exista una relación con la vacuna, el mismo lote debe pasar desde Pernambuco hasta Sergipe, a Bahía, e ir a hasta São Paulo, de la misma manera que los casos están registrándose, y eso no está ocurriendo de esa manera. Si observamos el patrón de microcefalia y el síndrome de Guillain-Barré en Nueva Caledonia, en la Polinesia Francesa y en Brasil, los registros son de propagación viral. Es cuestión de sentido común y de contar con mecanismos como para poder argumentar de manera lúcida sobre estos aspectos.

Agência FAPESP – ¿Qué se sabe hasta ahora sobre otras posibles formas de contagio, aparte de la picadura de los mosquitos del género Aedes?
Zanotto – Hubo dos casos identificados de transmisión por transfusión de sangre en la ciudad de Campinas. Hemos logrado detectar el virus más fácilmente en la saliva que en la sangre. En la orina perdura más tiempo que en la sangre. Pero aún no se han confirmado casos de transmisión por esas vías. Existen tres casos fuertemente asociados con la transmisión sexual. Son personas que viajaron a países en donde hay casos de zika, manifestaron los síntomas cuando regresaron a sus países de origen, en los cuales no existe el vector, e infectaron a sus cónyuges. Entonces sí, puede efectivamente haber transmisión sexual. Pero debemos intentar entender cuál es la importancia de esto desde el punto de vista epidemiológico. De constituir un factor importante, cambia completamente el escenario. Pero también pueden ser excepciones, algo sin demasiado impacto en la dinámica de la propagación.

Agência FAPESP – ¿Usted cree que la realización de los Juegos Olímpicos en Brasil puede contribuir a la propagación del virus por el mundo?
Zanotto – Tengo un pensamiento ambiguo con relación a eso. Al igual que con la Copa Mundial de Fútbol, las Olimpíadas ocurren en invierno, y con temperaturas más bajas los vectores tienen dificultades para mantener poblaciones suficientes como para sostener brotes. Por supuesto que esto no vale para los estados del nordeste y el norte del país, donde no existe esa limitación climática. La cantidad de picaduras que la gente sufre en invierno también es mucho menor que en verano, y eso está relacionado directamente con la probabilidad de infección. Pero, a causa del fenómeno El Niño, estamos en un año atípico, con muchas precipitaciones, muchas fluctuaciones de temperatura. Éste es un factor que debe tenerse en cuenta. Hay otra cuestión importantísima que consiste en saber de qué vectores está valiéndose el virus en Brasil, si es únicamente el Aedes aegypti su vector o también lo es el A. albopictus u otras especies de mosquitos. Estos estudios empezaron hace poco tiempo.

Agência FAPESP – ¿Ya se cuenta con alguna evidencia que muestre que el mosquito común u otro insecto pueden transmitir el virus del Zika?
Zanotto – En el árbol de familia de los flavivirus hay un grupo cuyo vector es el Culex [el género al cual pertenece el zancudo o mosquito común]. Allí se ubican el virus de la encefalitis japonesa, el virus del Nilo Occidental y el virus de la encefalitis de San Luis. En otro brazo de la familia están los virus asociados al Aedes, tales como los causantes del zika, del dengue y de la fiebre amarilla. En el caso del dengue, no existen evidencias de transmisión por Culex, entonces no sería de esperar que éste fuese un problema en el caso del zika. Pero hay que testear. En tanto, el A. albopictus puede ser problemático. Es una de las grandes preocupaciones de los países del hemisferio norte. Podría propagar el virus en toda la región continental americana y entrar arriba de los Pirineos y de los Alpes en Europa.

Agência FAPESP – ¿Por qué el calor favorece los brotes de dengue, zika y otras arbovirosis?
Zanotto – El metabolismo del Aedes se acelera a medida que aumenta la temperatura del ambiente. Un incremento de cinco grados Celsius puede duplicar la velocidad de replicación del mosquito y hacer que éste produzca más virus en menor tiempo. Pero el virus del Zika es una zoonosis con un comportamiento atípico. En Senegal se ha observado su presencia a lo largo de todo el año desde la década pasada. En África se está investigando cuál es ese mecanismo de mantenimiento. Puede ser la transmisión vertical [cuando la hembra del mosquito pone huevos infectados con el virus] o la presencia de reservorios virales con ciclos de reproducción más rápidos, que no están detectándose. En África hay varias especies de Aedes infectadas con el virus del Zika y nos hemos percatado de que el patógeno se adapta rápidamente a cada vector. Es un virus extremadamente plástico, con una capacidad adaptativa adecuada para volverse pandémico.

Agência FAPESP – ¿Brasil está en condiciones actualmente de controlar al Aedes?
Zanotto – Lo criticaron al ministro de Salud cuando dijo que Brasil está perdiendo la guerra contra el Aedes, pero a decir verdad el mundo está perdiendo esa guerra. Si observamos la propagación del mosquito en el globo, podemos percibir que ha conquistado toda la parte ecuatorial y tropical del planeta. Esto es un problema mundial, lo cual incluye a los países más avanzados. Tal vez se pueda pensar en la eliminación del vector, pero lo más adecuado sería pensar en su control en lugares donde sea posible disminuir significativamente la infestación, porque la disminución significa una cantidad menor de brotes. Esto se concretó en la localidad de Guarujá, por ejemplo, en 2013, cuando encontramos focos e hicimos intervenciones que colapsaron el brote provocado por el virus del dengue del serotipo 4. Existen diversas maneras de hacer intervenciones en tiempo real, de detectar a las personas virémicas, incluso su localización espacial, y crear mecanismos de acción localizados. Es caro, pero es más caro no hacerlo. Entonces existen mecanismos que pueden ponerse en práctica localmente, pero con la participación de la iniciativa privada, la academia, el gobierno y la sociedad.

Agência FAPESP – ¿Aparte de los cuatro virus más asociados al Aedes, existe la posibilidad de transmisión de otros, tales como el Mayaro y el Orepuche?
Zanotto – Sí, son virus que están presentes en Brasil y tienen una propagación razonable. En total son dos millones de tipos de fiebres existentes en la región de la Amazonia y que no han sido aclarados. La cantidad de agentes es gigantesca. El Aedes y su cercanía con los demás virus oriundos de África pueden llevarnos a tener que vérnoslas en el futuro con una lista inmensa de virus, algunos sumamente peligrosos. Actualmente a esos virus se los está estudiando bastante. Nuestra experiencia con el del Zika será útil en investigaciones que se desarrollarán como parte de un convenio entre la USP, la Fiocruz y el Instituto Pasteur, el cual inclusive cuenta con un área en la USP de São Paulo. Una de las intervenciones que llevaremos adelante con el grupo con el cual colaboramos en África consistirá en empezar a tener, en forma proactiva, plataformas montadas de detección molecular y serológica de esos virus en Brasil. Si nos hubiéramos en preparado para el zika hace diez años, quizá la historia hubiese sido diferente. Debemos aprender con esta situación. Este momento nos ha llevado a cambiar la comprensión acerca de la importancia de hacer un seguimiento de los virus de manera proactiva, aun cuando no estén presentes en Brasil.

Agência FAPESP – ¿En el caso del chikunguña, que ya provocó una muerte en Brasil, hay posibilidades de un brote grande como el del zika?
Zanotto – Para el virus de la fiebre chikunguña, por ejemplo, estábamos más preparados que para el del Zika. Existen métodos comerciales de detección disponibles. Parte de esto se debe a las manifestaciones de ese virus son mucho más severas. Hace siete meses se creía que el virus del Zika no sería un problema, pues la mayor parte de los casos es asintomática. Pero la microcefalia alteró totalmente el nivel de gravedad de este agente. Sabemos que existen interacciones entre el chikunguña y el zika, de cocirculación y de superposición en varias partes de Asia y del Pacífico, entonces es necesario entender mejor esto.

Agência FAPESP – Si la mayor parte de las manifestaciones del zika son imperceptibles, ¿cómo puede actuar una mujer embarazada con esta información? ¿Es posible pensar en un test prenatal?
Zanotto – En este momento tenemos un fragmento de la proteína del virus que resulta útil para discriminar al Zika respecto a los otros flavivirus. Este material está llegando ahora desde África y está siendo sintetizado por el profesor Luis Carlos Ferreira en el ICB de la USP, donde se está dando inicio a la producción de proteínas en bacterias para probar la reacción del suero de nuestros pacientes infectados por el Zika. Si todo marcha bien, pronto podremos contar con un sistema destinado a un test inmunológico rápido. Y esto puede ser sumamente importante, pues las madres, durante el seguimiento, podrán saber si fueron infectadas por el virus del Zika algún día. El escenario confuso va disipándose gradualmente, porque hemos logrado avanzar rápidamente en el estado de São Paulo, incluso con bancos de sangre que reportan la presencia del virus (Lea más en portugués, en: agencia.fapesp.br/22657/). Mientras no tengamos un ensayo simple y rápido que discrimine entre el Zika y otros arbovirus, nos veremos obligados a utilizar un test más demorado y la seroneutralización, en la cual infectamos las células con los virus junto con el suero de pacientes: si neutralizan la infección, indican que éstos fueron infectados por el Zika. Hemos efectuado muchas confirmaciones en términos académicos, pero aún no podemos hacer eso masivamente en la población. Por eso la llegada de esos péptidos y su producción en la USP pueden ayudarnos a crear test de diagnóstico rápidos que sirvan para todos.

Agência FAPESP – ¿La visibilidad que este tema les asigna a los actores implicados promueve una proyección internacional de la investigación científica brasileña?
Zanotto – Existen dos maneras de medir ese avance. Una es por la producción científica, que depende del acceso a materiales y recursos, físicos inclusive, para desarrollar los trabajos. Existen dificultades, pero estamos organizándonos. La Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) está ayudando al facilitar la entrada de recursos y de materiales tales como reactivos, y eso está funcionando bien. Tenemos un potencial enorme de generación de ciencia en el estado de São Paulo. Por otra parte, existe un segundo componente crucial que es el control de la epidemia. El hecho de estar generando esos dos componentes –conocimiento científico y control– resulta importante. Brasil hará un gran aporte, incluso porque acá tenemos la mayor cantidad de casos. Actualmente, de acuerdo con las diversas propuestas que están surgiendo –las modalidades de interacción y de financiación de la comunidad europea, la financiación en los NIH–, me doy cuenta de que están teniendo en cuenta ese aspecto de que ellos tienen colaboradores acá, lo que es muy bueno para todos. En nuestro caso, la actitud es de colaboración. La comunidad científica brasileña está desarrollada y tiene capacidad como para operar bien con esto, dadas las circunstancias, pues se cuenta con una buena estructura, con la academia funcionando, con buen financiamiento, buenas articulaciones entre las instituciones para llevar adelante un trabajo en red y buenas articulaciones internacionales, que son necesarias incluso debido a la velocidad de evolución de ciertas soluciones fundamentales.

Agência FAPESP – ¿Qué se ha hecho para acelerar los estudios relacionados con la epidemia de zika?
Zanotto – Estamos haciendo un seguimiento de algunos casos de microcefalia en São Paulo y pretendemos desarrollar investigación básica totalmente insertada en un contexto de utilidad pública casi inmediata. Cualquier cosa potencialmente útil que se encuentre debe quedar disponible, pues puede tener repercusión en el diagnóstico y en el seguimiento de las madres. En tal sentido, la Capes vio lo que hizo la FAPESP al aprobar rápidamente fondos adicionales para proyectos vigentes, lo cual aumenta mucho la velocidad de inducción al irrigar con recursos donde debe irrigarse en tal sentido, y está intentando agilizar el proceso. El Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación siguió de cerca dicho proceso y pretende hacer lo propio en una modalidad con financiación vía FAPs e INCTs, es decir: todos han entendido que no hay tiempo que perder. Si llevásemos adelante los trámites con sus plazos convencionales, no tendríamos tiempo. La Capes está atenta a esto y pretende materializar una modalidad de fast track. La FAPESP lo hizo y provocó una reacción en cadena en otros agentes inductores de la investigación científica en Brasil. Esto es sumamente importante, pues así ha creado mecanismos de agilización. Si todo esto funciona y al final de esta experiencia logramos un resultado positivo, podemos estar creando ahora una nueva modalidad de actuación en la inducción de ciencia en Brasil. Porque cuando tenemos problemas exponenciales, las respuestas deben ser exponenciales. Y esto lo han empezado a entender claramente los gestores de ciencia y salud en Brasil.