La melatonina puede elevar el índice de éxito de los trasplantes de médula

La hormona cuya función consiste en informarle al organismo que está oscuro y prepararlo para el descanso nocturno regula la disponibilidad de células madre en la médula ósea, de acuerdo con un estudio

Por Elton Alisson  |  Agência FAPESP – La melatonina se utiliza actualmente en el tratamiento de trastornos del sueño y es objeto de estudios clínicos con miras a combatir el cáncer y otras enfermedades. Y también puede ayudar elevar el índice de éxito de los trasplantes de médula. Esta hormona, producida durante las noches por la glándula pineal, en el cerebro, y cuya función consiste en informarle al organismo que está oscuro y prepararlo para su descanso nocturno, también regula la disponibilidad de células madre en la médula ósea.

Este descubrimiento estuvo a cargo de investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), en Brasil, en colaboración con pares del Instituto Weizmann de Ciencias de Israel y de otras instituciones de diversos países. El estudio, fruto de un proyecto de investigación apoyado por la FAPESP, salió publicado en la revista Cell Stem Cell.

“Descubrimos que la proliferación y la liberación de células madre son menores durante el día que por la noche, cuando se almacenan esas células en la médula, y que la melatonina que el organismo produce por la noche es la responsable de esa diferencia”, declaró Regina Pekelmann Markus, docente del IB-USP y coordinadora de la investigación, a Agência FAPESP.

“Este descubrimiento sugiere que el horario de la recolección de células madre puede influir en el éxito de un trasplante de médula ósea, en el marco del tratamiento del cáncer”, sostuvo.

El grupo de la investigadora en el IB-USP ha enfocado sus estudios en la relación entre la melatonina y el control del sistema inmunológico: en el eje inmunitario-pineal. En tanto, los investigadores del Instituto Weizmann, encabezados por el profesor Tsvee Lapidot, han despuntado en el estudio de la inmunología de la médula ósea y la movilización de células madre.

En estudios anteriores, el grupo del IB-USP ya había constatado que la melatonina controla la movilidad de células de la sangre hacia los tejidos sanos e infectados. En caso de infección, se bloquea la producción nocturna de melatonina y las células de defensa invaden el tejido infectado.

A su vez, los científicos israelíes observaron que, en la médula, las células progenitoras que dan origen a las de defensa quedan protegidas en nichos cercanos al hueso, anidadas por células de defensa del organismo (macrófagos). Y se sueltan constantemente de esos nichos, proliferan y dan origen a células precursoras de linajes sanguíneos y huesos. Por esta razón han sido usadas en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.

“Realizamos una serie de experimentos que demostraron que los procesos de liberación y proliferación de esas células, como así también el acopio de las mismas en los nichos de los huesos de la médula, están mediados por la melatonina, que actúa sobre los macrófagos”, explicó Pekelmann Markus.

Con este nuevo estudio, los investigadores determinaron la cantidad de células madre existentes en la médula de ratones en el trascurso de 24 horas. Los resultados de los análisis indicaron que ocurren dos picos diarios de producción de esas células –a las 11:00 y a las 23:00–, regulados por la transición entre las fases de variación al comenzar el día y la noche.

Los picos de producción de las células madre estaban impulsados por el aumento o la disminución de los niveles de dos sustancias presentes en la médula ósea de los ratones: la norepinefrina (NE) y el factor de necrosis tumoral (TNF).

“Vimos que el TNF, que es conocido por causar muerte celular e inflamación, actúa como una señal fisiológica para la producción de la melatonina en la médula. Esta molécula aparece en la transición del día a la noche o viceversa, y genera picos de producción de células madre progenitoras”, afirmó Pekelmann Markus.

“La secreción de TNF y NE en la médula ósea induce la proliferación celular y, por ende, genera dos picos de intensa producción, uno de día y otro de noche. Pero es allí cuando entra en juego la melatonina. Durante el día, sólo la melatonina local está presente, y las células salen de la médula y van hacia la sangre”, explicó.

Al bloquear el TNF y la NE en ratones, los investigadores observaron que cesaron los picos diarios de producción de células madre en la médula ósea de los animales, lo cual sugiere que estas moléculas resultan esenciales para la producción de células indiferenciadas y maduras alternadamente.

“Cuando son las 11 de la mañana, las células madre de la médula proliferan y se diferencian para formar células de la sangre, en tanto que a las 23 horas proliferan, pero permanecen acopiadas en los nichos de los huesos. Esto hace posible la existencia de un ciclo diario de producción y reabastecimiento de esas células en la médula ósea”, explicó Pekelmann Markus.

Las estrategias de trasplante

Los investigadores también realizaron otro experimento en el cual les inyectaron melatonina a ratones durante el día para evaluar si era posible invertir los picos diarios de producción de células madre. Los resultados confirmaron tal posibilidad. El típico pico nocturno, con grandes cantidades de células madre indiferenciadas, pasó a concretarse por la mañana.

Al trasplantar células madre producidas por la noche, también en ratones, se constató que éstas fueron dos veces más eficientes que las células recolectadas durante el pico matinal.

“Estos hallazgos pueden dar origen a estrategias tendientes a aumentar la eficacia de la recolección de células madre en trasplantes de médula en humanos”, sustuvo Pekelmann Markus.

Una de las estas estrategias consistiría en extraer las células madre de la médula de un donante durante el día, pues las células recolectadas por la noche van hacia la médula más rápido, y allí quedan ancladas y guardadas en los nichos de los huesos. Otra posibilidad sería realizarles antes del trasplante un pretratamiento con melatonina u otras moléculas reguladoras de los ciclos de luz y oscuridad a los donantes de médula.

“Toda vez que en los trasplantes de médula el objetivo consiste en extraer las células madre del donante y movilizarlas lo más rápido posible hacia el receptor, vimos que las inyecciones de melatonina durante el día permiten alcanzar ese objetivo”, dijo Pekelmann Markus.

“La utilización de células madre de la médula para trasplantes podría controlarse farmacológicamente mediante la aplicación de melatonina”, sostuvo Pekelmann Markus.

De acuerdo con la investigadora, una de las preguntas a la cuales pretenden hallarle respuestas ahora se refiere a cómo la médula logra detectar la diferencia entre claro y oscuro a través del TNF.

“Sabemos que existe un influjo de la melatonina, pero pretendemos detectar el origen de esa hormona, si también proviene del cerebro, de la glándula pineal, y es transportada por la circulación, o si se la produce en la médula”, dijo Pekelmann Markus.

Puede leerse el artículo intitulado Daily onset of light and darkness differentially controls hematopoietic stem cell differentiation and maintenance (DOI: 10.1016/j.stem.2018.08.002), de Karin Golan, Tsvee Lapidot, Regina P. Pekelmann Markus y otros, en la revista Cell Stem Cell, en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590918303874.