La producción de nanorradiofármacos da sus primeros pasos en el estado de São Paulo

Con el apoyo de la FAPESP, el Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares está erigiendo un laboratorio de nivel internacional que amalgama nanotecnología y radiofarmacia. El objetivo es desarrollar nuevos productos, fundamentalmente destinados al tratamiento del cáncer

Por José Tadeu Arantes  |  Agência FAPESP – Con 60 años de actividad, el Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen, por sus siglas en portugués), vinculado a la Secretaría de Desarrollo Económico de la Gobernación del Estado de São Paulo, produce actualmente alrededor del 90% de los radiofármacos que se utilizan en Brasil. Dicho de manera simplificada, los radiofármacos están constituidos por moléculas a las cuales se encuentran asociados isótopos radiactivos de elementos químicos (iodo, flúor, tecnecio, etc.). Dependiendo de su composición, estos productos se emplean en exámenes de diagnóstico o en tratamientos, especialmente del cáncer. La producción regular del Ipen atiende a 430 hospitales y clínicas de todo el país. Y provee material anualmente para la realización de dos millones de procedimientos. Entre el 30% y el 40% de los productos se destina a la atención en el Sistema Único de Salud, el SUS, tal como se conoce a la red de salud pública brasileña.

“Como la demanda es muy grande, solamente podíamos dedicarnos a la investigación cuando la producción estaba parada. Con el aporte económico de la FAPESP, estamos construyendo por primera vez un espacio específico destinado a la investigación. El laboratorio se encuentra en su etapa final de montaje, pese a los atrasos ocasionados por la pandemia y al alza del dólar. Nuestro enfoque consiste en desarrollar nuevos productos asociando nanotecnología con radiofarmacia. Ya hemos publicado alrededor de 50 artículos al respecto en revistas internacionales de alto impacto”, dice Marcelo Linardi, investigador emérito del Ipen.

Linardi es coordinador del proyecto intitulado “La capacitación científica, tecnológica y en infraestructura de radiofármacos, radiaciones y emprendimientos al servicio de la salud (PDIp)”, apoyado por la FAPESP en el marco del Programa de Modernización de Institutos de Investigación del Estado de São Paulo. Aparte del Ipen, el PDIp apoya la modernización y la capacitación del personal de otras 11 instituciones de investigación científica del estado con un total de 120 millones de reales.

Los 16 millones de reales para el Ipen se destinaron a inversiones en infraestructura y a la adquisición de equipos multiusuarios tales como un sistema de análisis STM-AFM Raman SNOM (Scanning Optical Microscopy), y un mamógrafo digital, entre otros. Incluyen también ayudas de investigación (dos destinadas a investigadores visitantes del exterior) y el costeo de becas (ocho posdoctorales, dos doctorales, dos de maestría y una de investigación en el exterior).

“La joya de la corona en materia de aparatos es el microscopio láser con resolución subnanométrica adquirido en el marco del proyecto. Es el tercero de su género existente en el mundo. Posee la misma resolución que un microscopio electrónico, pero, al no proyectar electrones, no daña la muestra que se está analizando, lo cual es excelente cuando se trata de muestras biológicas. Asimismo, el haz de láser puede apuntarse de diversas maneras, lo que permite focalizar la muestra desde múltiples ángulos”, comenta Linardi.

El nuevo aparato, destinado a la caracterización de materiales, contribuirá en el desarrollo de dos áreas de actuación del Ipen claves: la de la radiofarmacia y la de la braquiterapia.

El prefijo de origen griego “braqui” indica corta distancia. Es el opuesto a “tele”, que quiere decir larga distancia. En términos terapéuticos, la braquiterapia posee una gran ventaja comparativa con respecto a la radioterapia externa. Sucede que, en la radioterapia externa, todos los tejidos que se ubican en el camino entre la salida del haz de radiación y el lugar de interés pueden dañarse debido a la radiación, en tanto que en la braquiterapia la fuente de radiación va directamente al grano, lo cual minimiza los efectos colaterales indeseables. La asociación de la nanotecnología con la braquiterapia constituye un paso aún más avanzado, y su implementación ubicará al Ipen a la delantera de la investigación científica mundial.

“Estamos haciendo algo nuevo. Además del Ipen, existen tan solo otros dos institutos trabajando en esta línea de investigación en el mundo. A este nuevo campo se lo denomina nanobraquiterapia. La nanobraquiterapia deja aún más a resguardo a los tejidos sanos, pues, a escala nanométrica, la molécula que contiene la fuente radiactiva es capaz de atravesar la membrana celular e ingresar directamente a la célula cancerígena”, explica Maria Elisa Rostelato, quien coordina la subárea del proyecto dedicada específicamente a la braquiterapia.

“Hasta ahora, en el mundo se han realizado únicamente pruebas con animales. Nuestro grupo produjo nanopartículas radiactivas y las aisló para que no se agreguen nuevamente. Estamos trabajando con isótopos de oro y entramos en la fase de la llamada caracterización del material, para saber si conserva sus propiedades a escala nano. Y hemos depositado una solicitud de patente. El apoyo de la FAPESP nos permitió adquirir un aparato, el Dynamic Light Sizer (DLS), que se destinará exclusivamente a la caracterización de las nanopartículas radiactivas”, informa Rostelato.

Según la investigadora, si las nanopartículas de oro pasan por el “tamiz” de la caracterización, la etapa siguiente será la de los test in vitro e in vivo para verificar cómo se comporta esa potencial nanofuente radiactiva concretamente ante los tejidos afectados. “El tratamiento del cáncer de próstata constituye nuestro enfoque actual. Pero el empleo de este tipo de materiales puede extenderse a diversos tipos de cánceres”, afirma.

El carácter pionero del Ipen viene de lejos. Instalado en diversas edificaciones distribuidas en un área de 500 mil metros cuadrados en el campus de la Universidad de São Paulo (USP), este instituto, cuya gestión se encuentra a cargo de la Comisión Nacional de Energía Nuclear del gobierno federal brasileño, ha sido y sigue siendo uno de los grandes responsables del desarrollo de la medicina nuclear en Brasil y en otros países de Latinoamérica. Su historial comprende la introducción de nuevos radiofármacos y la estructuración y el control de la logística de distribución. “Contamos con 25 productos en el catálogo, de los cuales el más conocido es el ioduro de sodio marcado con iodo 131, que se utiliza en la terapia de la tiroides”, dice Elaine Bortoleti, coordinadora del subproyecto de radiofarmacia en el marco del nuevo proyecto apoyado por la FAPESP.

De acuerdo con la investigadora, un tema crucial de la radiofarmacia está relacionado con la semivida, es decir, con el tiempo de decaimiento de los componentes radiactivos de los medicamentos. Esa semivida debe ser relativamente corta, pues, tras atender al objetivo para el cual se lo creó, el material debe desintegrarse y el organismo debe eliminarlo, y no seguir actuando dentro de este. “Esto requiere de toda una logística. Actualmente, el Ipen puede producir y entregar los fármacos un lapso de 48 horas en cualquier estado de Brasil. El transporte está a cargo de empresas registradas bajo monitoreo del instituto”, afirma.

“La producción constituye otro desafío. Las células de producción, llamadas de hot cells (celdas calientes), son blindadas con plomos y dotadas de un sistema de filtrado del aire con presión negativa con relación al ambiente, para evitar cualquier posibilidad de escape y contaminación radiactiva en caso de accidente”, añade.

El abecé de la fabricación consiste en producir el radioisótopo en un reactor nuclear bombardeando el elemento estable con neutrones, unir químicamente el radioisótopo a la molécula orgánica que deberá transportarlo hasta el área de interés en el organismo, realizar posteriormente los procedimientos farmacéuticos estándar, tales como el filtrado y la dilución, y envasar adecuadamente el producto final en recipientes blindados, refrigerados, etc.

Todos los radioisótopos que utiliza el Ipen en la actualidad se importan, pues el reactor de la institución es un aparato de investigación y no cuenta con capacidad de producción a gran escala. Y este es un gran cuello de botella que persiste en Brasil, que se vio seriamente afectado cuando el reactor canadiense que abastecía a todo el mercado brasileño y al 40% del mercado mundial paralizó sus actividades en el año 2008. Fue necesario buscar otros proveedores en Argentina y en Sudáfrica, pero la autosuficiencia del país solamente quedará asegurada cuando el Reactor Multipropósito Brasileño (RMB), situado en la ciudad paulista de Iperó, se convierta en realidad, de ser así.

“El proyecto de modernización apunta a adecuar el laboratorio para la fabricación de nuevos radiofármacos piloto destinados a estudios clínicos, y al registro, mediante el cumplimiento de todas las reglas de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria [Anvisa], en términos de adecuación ambiental y seguridad. Actualmente estamos trabajando con moléculas de flúor-estradiol marcado con flúor 18, para el monitoreo de la terapia del cáncer de mama, y de PSNA 1007 marcado con flúor 18, para el monitoreo de la terapia del cáncer de próstata”, informa Bortoleti.