La reprogramación celular en pacientes con sepsis ayuda a entender el deterioro de la salud tras el alta

Un estudio indica que la alteración que se observa en el metabolismo de las células de defensa puede ser la clave para explicar por qué una buena parte de las personas que sobreviven en estas condiciones se mueren en el lapso de un año o desarrollan incapacidades a largo plazo

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Un estudio publicado en la revista Frontiers in Immunology sugiere que la sepsis puede provocar alteraciones en el funcionamiento de las células de defensa que persisten incluso después del alta hospitalaria. Según los autores de dicho trabajo, esta reprogramación celular puede estar asociada al denominado síndrome post-sepsis, cuyos síntomas incluyen reinfecciones frecuentes, alteraciones cardiovasculares, deficiencias cognitivas, declinación del funcionamiento físico y baja calidad de vida. Este fenómeno explicaría por qué una buena parte de las personas que sobreviven a esta condición patológica se mueren pocos años después o desarrollan incapacidades a largo plazo, con su función inmunológica deteriorada y padeciendo un estado de inflamación crónica.

La sepsis, que está considerada como una de las principales causas de muerte en las Unidades de Terapia Intensiva (UTI) en todo el mundo, es una disfunción orgánica sistémica (generalizada) que se produce como respuesta a la presencia de un agente infeccioso. Es provocada fundamentalmente por bacterias y hongos. El sistema de defensa pasa a combatir no solamente al referido agente, sino también al propio organismo, y genera así una disfunción de los órganos. 

Cuando no se la reconoce tempranamente ni se la trata de inmediato, puede llevar al choque séptico y a la falencia múltiple de los órganos. Las personas afectadas gravemente por el COVID-19 y por otras enfermedades infecciosas están sujetas a un mayor riesgo de desarrollar infecciones generalizadas y morirse por causa de ello. 

Se estima que anualmente se registran alrededor de 49 millones de nuevos casos de sepsis en todo el mundo. La mortalidad hospitalaria de esos pacientes es superior al 40 %, y llega al 55 % en Brasil, de acuerdo con el estudio SPREAD (las siglas en inglés de Sepsis Prevalence Assessment Database), realizado con el apoyo de la FAPESP. 

En el artículo publicado en la revista Frontiers, los investigadores muestran una lista de estudios realizados y las cifras de muertes registradas al cabo de cinco años tras el alta hospitalaria.

“La infección masiva y la intensa respuesta inmunológica que la acompaña, con un gran aumento de la concentración de citoquinas en la sangre durante la sepsis, pueden promover una reprogramación metabólica celular irreversible. Resulta improbable que la reprogramación celular se concrete únicamente en los leucocitos o en la médula ósea, ya que puede detectársela en diversos tejidos y células, y esto deriva en disfunciones orgánicas sistémicas”, escriben los investigadores en el artículo. 

Y también explican que “las bacterias pueden inducir modificaciones en el ADN de las células hospedantes, en la medida en que las células eucariotas desarrollan herramientas tendientes a protegerse contra la invasión de microorganismos. Esto puede modificar la biología celular e inducir una reprogramación metabólica que perdura aun después de la eliminación de la infección”. 

La biomédica Raquel Bragante Gritte, que divide la primera autoría del artículo con Talita Souza-Siqueira, ambas investigadoras de la Universidade Cruzeiro do Sul, con sede en São Paulo, Brasil, sostiene que una de las hipótesis que el grupo estudió indica que la reprogramación metabólica comienza en la médula ósea y lleva a que las células adquieran un perfil proinflamatorio. “Cuando les extrajimos sangre a los pacientes, incluso al cabo de tres años después del alta de la UTI, verificamos que los monocitos [un tipo de células de defensa] se encontraban activados, listos para la batalla, cuando deberían aparece en estado neutro, y activarse únicamente cuando se los ‘reclutase’ para actuar en tejidos”, afirma Bragante Gritte en entrevista concedida a Agência FAPESP.

El historial

El artículo publicado en Frontiers es uno de los primeros del grupo referentes a este tema. El mismo comienza haciendo mención a la línea de investigación de los médicos y docentes de la Universidad de São Paulo (USP) Marcel Cerqueira Cesar Machado, coordinador de un proyecto apoyado por la FAPESP, y Francisco Garcia Soriano. Y resume descubrimientos recientes de estudios disponibles en PubMed (la consagrada base de datos de resúmenes científicos) sobre las condiciones de los pacientes sépticos tras su alta hospitalaria. 

Según Bragante Gritte, el grupo de estudio realizó un seguimiento de 62 pacientes del Hospital Universitario de la USP durante tres años tras habérseles dado el alta de la UTI. Durante ese lapso de tiempo, se analizaron en ellos alteraciones en los monocitos, los neutrófilos y los linfocitos (tipos de leucocitos), además de los micro-ARN, para intentar identificar marcadores de pronóstico o factores asociados al síndrome post-sepsis.

“Nuestra hipótesis indica que los leucocitos conservan una memoria de la sepsis, lo cual ayuda a explicar el motivo por el cual estos pacientes permanecen enfermos aun después del alta hospitalaria”, dice el profesor Rui Curi, de la Universidade Cruzeiro do Sul y del Instituto Butantan, uno de los supervisores del trabajo mencionado, junto con Cerqueira Cesar Machado y Garcia Soriano.

En dicho artículo, los investigadores especulan que la sepsis puede generar un fenotipo específico de monocitos que perduraría activo después del alta hospitalaria. “La reprogramación del metabolismo celular está implicada en las funciones específicas de los diferentes subtipos de linfocitos. Diversos estímulos y distintas condiciones alteran el metabolismo de los leucocitos [linfocitos, monocitos y neutrófilos], e incluso la propia disponibilidad de nutrientes en el microambiente.”

De acuerdo con Bragante Gritte, un próximo paso consistiría en realizar investigaciones con la médula ósea, a los efectos de identificar qué es lo que genera la reprogramación celular que la sepsis provoca. “Creemos que la clave de esta alteración está en la médula. Sin embargo, otro camino indicaría que la activación se produce en la sangre. Debemos efectuar una evaluación más profunda en busca de respuestas.” 

Los conocimientos adquiridos en el marco de este estudio podrán constituir la base para que en el futuro se puedan desarrollar estrategias tendientes a minimizar o bloquear las alteraciones post-sepsis.

El año pasado, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó el Primer Informe Global sobre Sepsis en el cual apunta lagunas en el conocimiento referente a este tipo de infecciones, fundamentalmente en los países más pobres, lo que dificulta los esfuerzos tendiente a evitar las muertes y las incapacidades que las mismas ocasionan.

La OMS recomienda elevar la financiación y expandir la capacidad de investigación de evidencias epidemiológicas sobre la sepsis, amén de desarrollar herramientas de diagnóstico rápido accesibles y adecuadas para mejorar la detección, la prevención y el tratamiento de las infecciones generalizadas.

Puede leerse el artículo intitulado Why Septic Patients Remain Sick After Hospital Discharge?, de Raquel Bragante Gritte, Talita Souza-Siqueira, Rui Curi, Marcel Cerqueira Cesar Machado y Francisco Garcia Soriano, en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.605666/full#h6.