La restricción calórica favorece el funcionamiento celular

Estudios científicos con animales muestran que la intervención dietética hace que las mitocondrias –los orgánulos que producen energía en las células– trabajen mejor

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – El control del consumo cotidiano de calorías constituye una forma probada de evitar no sólo la obesidad sino también diversas complicaciones relacionadas con la edad, tales como la diabetes, las enfermedades del corazón y las del cerebro. Por ende, se trata de una estrategia eficaz para expandir la longevidad.

En un laboratorio con sede en el Instituto de Química (IQ) de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, un grupo de científicos coordinado por la profesora Alicia Kowaltowski investiga en modelos animales los mecanismos moleculares que se desencadenan debido a la intervención dietética y que redundan en una mejoría del funcionamiento de órganos importantes para el metabolismo, tales como el páncreas, el hígado e incluso el cerebro.

“El hecho de decirle sencillamente a la gente que coma menos no está funcionando. La obesidad se ha convertido en una epidemia mundial. Hemos intentado entender de qué manera actúa la restricción calórica en el organismo y cuáles son las moléculas implicadas, a los efectos de hallar blancos que permitan prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el aumento de peso y con la edad”, dijo Kowaltowski, quien integra el equipo del Centro de Investigación de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.

De acuerdo con Kowaltowski, los experimentos realizados hasta ahora han demostrado que la restricción calórica en animales de laboratorio produce efectos sumamente específicos en los distintos órganos. En el páncreas, por ejemplo, hace que las células productoras de insulina se vuelvan capaces de responder mejor al aumento del nivel de glucosa en la sangre.

Para arribar a esta conclusión, los investigadores realizaron pruebas con cultivos de células beta, que se encuentran en los islotes pancreáticos y se encargan de producir insulina. En lugar de nutrir a las células cultivadas in vitro con suero sanguíneo comercial, tal como se hace habitualmente, se utilizó un material extraído de dos grupos de ratas sometidas a diferentes dietas.

Los animales del grupo de control se alimentaron a discreción durante las 26 semanas anteriores al experimento y se volvieron obesos, tal como normalmente sucede en casos de confinamiento. A los otros animales se los sometió durante el mismo lapso de tiempo a una dieta con alrededor del 60% de las calorías que consumen en promedio los roedores liberados para comer sin restricciones.

“La secreción de insulina desde las células beta es pequeña en una condición de baja glucosa y aumenta en una condición de glucosa elevada. Y esto efectivamente sucede con las células tratadas con el suero de los animales sometidos a la restricción calórica, pero no con aquéllas a las que se les aplicó el suero de animales obesos. Existe algún factor circulante en la sangre que modifica en forma aguda el funcionamiento de las células beta, y ésta puede ser una de las alteraciones que se producen en la diabetes tipo 2”, dijo Kowaltowski.

Como la secreción de insulina depende de la disponibilidad de ATP (trifosfato de adenosina, la molécula que almacena energía) en la célula, los investigadores plantearon la hipótesis de que el fenómeno observado estaría relacionado con las mitocondrias, las “centrales” de energía de las células.

“Al medir el consumo de oxígeno en ambos grupos de células, observamos que era distinto. La respiración –que es la encargada de liberar insulina cuando ocurre un aumento de glucosa– es mayor en las células que recibieron el suero de los animales sometidos a la restricción calórica. Por ende, estas células generan más ATP ante el aumento del nivel de glucosa”, comentó la investigadora.

Mediante experimentos con colorantes fotosensibles, el grupo descubrió que las mitocondrias de las células tratadas con el suero de los animales sometidos a la restricción calórica intercambiaban más material genético entre sí. De alguna manera, esto las volvía más eficientes.

“Las mitocondrias no son orgánulos estáticos y no siempre tienen aquella forma de maní que vemos en los libros. Están continuamente fusionándose [dos se convierten en una sola] y dividiéndose [una da origen a dos]; y esto es importante para remover orgánulos que no están funcionando adecuadamente y también para intercambiar enzimas y ADN”, explicó Kowaltowski.

Para confirmar que el intercambio de material mitocondrial sería la causa primordial de la diferencia observada en la producción de insulina, el grupo repitió el experimento con el suero de ambos grupos de animales, pero en esta ocasión emplearon células beta incapaces de producir la proteína mitofusina-2 (Mfn-2), importante en el proceso de fusión mitocondrial.

Como era de esperarse, tanto las células que recibieron el suero de los animales obesos como aquéllas a las que se les aplicó el suero de los animales sometidos a la restricción empezaron a responder mal al aumento del nivel glucosa, lo que implica que la restricción calórica perdió el efecto protector sobre el páncreas. Estos resultados salieron en The FEBS Journal, una publicación de la Federation of European Biochemical Societies. Y el trabajo contó con la participación central de Fernanda Cerqueira, exbecaria de la FAPESP y actual investigadora de la Boston University, en Estados Unidos.

“Básicamente, lo que planteamos es que existe un factor que circula en la sangre de los animales sometidos a la restricción calórica y que el mismo es el responsable de ese efecto sobre el funcionamiento mitocondrial de las células beta. Pero aún no sabemos cuál factor es éste. Se hace necesario realizar nuevos estudios”, dijo Kowaltowski.

La investigadora presentó resultados de este estudio el pasado 18 de mayo, durante el Workshop Healthy Ageing Opportunities, realizado en Expo Center Norte, en São Paulo, en la Feria + Foro Hospitalario 2017. Este evento estuvo organizado en el marco de un acuerdo firmado entre la FAPESP y la Organización Holandesa de Investigación Científica (NWO) con el objetivo de fomentar la cooperación científica y tecnológica entre investigadores de la Holanda y de São Paulo.

En un trabajo anterior, que contó con la participación del becario de posdoctorado Ignacio Amigo, el grupo demostró que una disminución del 40% de las calorías en la dieta de los roedores aumenta la capacidad de captación de calcio de las mitocondrias en algunas situaciones en que el nivel de ese mineral en el medio celular se encuentra elevado patológicamente. En el cerebro, esto puede ayudar a evitar la muerte de neuronas asociada con enfermedades tales como el alzhéimer, el párkinson, la epilepsia y los accidentes cerebrovasculares (ACV), entre otras.

Actualmente, el doctorando Sergio Menezes investiga el efecto de la restricción calórica en el hígado, donde el calcio también actúa como señalizador celular. “Observamos el mismo efecto: en el contexto de restricción calórica, las mitocondrias logran captar más calcio, y en los experimentos con animales, esto generó una protección de las células contra los daños provocados por isquemias. En las mitocondrias parece residir efectivamente el secreto del envejecimiento sano”, dijo Kowaltowski.

Un nuevo programa de investigación

Durante la apertura del Workshop Healthy Ageing Opportunities, el director científico de la FAPESP, Carlos Henrique de Brito Cruz, recordó que desde 2012 la Fundación mantiene un acuerdo con la NWO que permite la financiación conjunta de proyectos de investigación que reúnen a investigadores paulistas y holandeses.

“La idea de esta sesión es mostrar resultados recientes obtenidos tanto acá en São Paulo como en Holanda, en este tema tan importante que es el envejecimiento sano”, dijo.

Ruben Sharpe, responsable de las políticas de la NWO, afirmó con este evento apunta a atraer a las fundaciones para estructurar un nuevo programa de investigación conjunto. “Un programa tendiente a seguir generando conocimiento sobre este importante tema y para construir una red duradera. Y para que podamos utilizar ese conocimiento en ambos países.”

“Acá en Brasil, al igual que en Holanda, la población está envejeciendo. La expectativa de vida durante la última década ha aumentado bastante y permanecemos activos durante un tiempo más extenso. Por lo tanto, cuando observamos la colaboración científica entre ambos países, éste es uno de los principales temas”, resaltó Bas van den Dungen, viceministro de Salud del Ministerio de Salud, Bienestar y Deporte de Holanda.

Carlos Eduardo Negrão, miembro de la coordinación adjunta de Ciencias de la Vida de la FAPESP, sostuvo que los recientes avances en ciencias de la salud, tales como los nuevos métodos de diagnóstico y los nuevos medicamentos, han mejorado el tratamiento de enfermedades con gran impacto sobre la longevidad. “Sin embargo, estos avances no necesariamente representan una mejoría de la calidad de vida. El envejecimiento sano constituye uno de los mayores desafíos actuales”, aseveró.

Entre los conferencistas se encontraban la profesora de la Universidad de Campinas (Unicamp) –en Brasil– Claudia Bauzer, y Albert Mons, de la Dutch Techcenter for Life Sciences, quienes abordaron los desafíos y oportunidades del uso de big data en investigaciones del área de la salud.

Iscia Lopes Cendes, también de la Unicamp, presentó datos de la Brazilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed), en cuyo marco de creó el primer banco público de datos genómicos de Latinoamérica.

También participaron en los debates los holandeses Wilco Achterberg, del Leiden University Medical Center, y Erik Boddeke, del University Medical Center Groningen.