La terapia celular contra la diabetes depende del estado inmunitario

En un estudio publicado en la revista Frontiers in Immunology, científicos afirman que el efecto terapéutico fue menos duradero en pacientes que poseían una mayor cantidad de linfocitos autorreactivos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Un método innovador para tratar la diabetes tipo 1, basado en el trasplante de células madre hematopoyéticas extraídas de la médula ósea del propio paciente, empezó a probarse en Brasil hace 13 años con resultados bastante heterogéneos. Mientras que algunos de los voluntarios permanecen desde hace más de una década sin aplicarse las inyecciones de insulina, otros tuvieron que volver a inyectarse el medicamento pocos meses después de someterse a este tratamiento experimental.

Una posible explicación para tamaña discrepancia en el desenlace clínico de los 25 pacientes incluidos en dicho estudio aparece en un artículo publicado recientemente en la revista Frontiers in Immunolgoy. Según sus autores, la duración del efecto terapéutico fue menor precisamente en aquellos pacientes cuyos sistemas inmunológicos atacaban de manera más agresiva a las células del páncreas durante el lapso de tiempo inmediatamente anterior al trasplante.

La investigación se lleva adelante desde su comienzo en el Centro de Terapia Celular (CTC), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP con sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP). Este trabajo, inicialmente encabezado por el inmunólogo Julio Voltarelli, quien falleció en marzo de 2012, sigue bajo la coordinación de las investigadoras Maria Carolina de Oliveira Rodrigues y Belinda Pinto Simões.

“Como la diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune, la propuesta de este tratamiento consiste en ‘apagar’ temporalmente el sistema inmunológico mediante el uso de medicamentos quimioterapéuticos y, a continuación, ‘reiniciarlo’ con un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, capaces de diferenciarse en todas las células sanguíneas”, explicó De Oliveira Rodrigues.

Según  la investigadora, cuando los síntomas de la diabetes tipo 1 se manifiestan, alrededor del 80% de los islotes pancreáticos se encuentra dañado. Si la agresión autoinmune se interrumpe en ese punto y las células residuales quedan preservadas, el paciente logra mantener una producción mínima aunque sumamente importante de insulina.

“Estudios con animales y con pacientes portadores de diabetes sugieren que pasadas entre seis y ocho semanas del diagnóstico, ese porcentaje de células productoras de insulina disminuye mucho y llega casi a cero. Por en nuestro centro se fijó un límite de seis semanas para que el paciente se someta al proceso de trasplante”, comentó.

Inicialmente se incluyó a 25 voluntarios con edades entre 12 y 35 años. El efecto terapéutico duró 42 meses (3,5 años) en promedio, pero en general varió entre seis meses y 12 años (el tiempo máximo de seguimiento hasta ahora). Tres pacientes aún siguen libres de las inyecciones de insulina, uno de ellos desde hace diez años, otro hace 11 años y un tercero hace 12 años.

“En este estudio más reciente, comparamos el perfil de los voluntarios que quedaron libres de la insulina al menos 42 meses con el perfil de aquéllos que permanecieron en tal condición durante más de 42 meses. Fue nuestro punto de corte”, explicó De Oliveira Rodrigues.

Se consideraron distintas variables, tales como la edad de los pacientes, el tiempo de espera entre el diagnóstico y el trasplante, la dosis de insulina que tomaban antes del tratamiento y, luego del trasplante, el proceso de recuperación de los distintos tipos de células de defensa.

“Con respecto a ninguno de esos factores observamos una diferencia significativa entre los grupos. La única variación relevante fue el grado de inflamación del páncreas antes del trasplante”, dijo De Oliveira Rodrigues.

Este descubrimiento fue posible merced a la colaboración entablada con el científico holandés Bart Roep, director de la División de Enfermedades Autoinmunes del Centro Médico de la Universidad de Leiden. Luego de analizar muestras de sangre de los 25 pacientes extraídas antes del tratamiento y anualmente luego del trasplante, Roep logró cuantificar aisladamente los linfocitos T autorreactivos, glóbulos blancos que son capaces de reconocer y atacar específicamente a las proteínas secretadas por los islotes pancreáticos.

“Este método nos permite evaluar de qué manera estaba agrediendo al páncreas el sistema inmunológico. Y fue posible observar una asociación clara entre la existencia de una mayor cantidad de linfocitos autorreactivos durante período de tiempo inmediatamente anterior al trasplante y una peor respuesta al tratamiento”, explicó De Oliveira Rodrigues.

Un nuevo abordaje

En el grupo de pacientes que respondió bien, según comentó la investigadora del CTC, la terapia celular logró reequilibrar el sistema inmunológico gracias al aumento de la proporción de linfocitos T reguladores (T reg), glóbulos blancos cuyo papel es inmunosupresor y que, por ende, ayudan a combatir la autoinmunidad.

“En tanto, en los pacientes que poseían una mayor cantidad de linfocitos autorreactivos antes del trasplante, este equilibrio no concretó. Aun con un aumento de la cantidad de T reg debido al tratamiento, los linfocitos autorreactivos siguieron con excedente. Lo que aún no sabemos es si se trata células nuevas, que se diferenciaron a partir de las células madre trasplantadas, o si son sobrantes de linfocitos autorreactivos que no fueron destruidos con la quimioterapia y que volvieron a multiplicarse”, dijo De Oliveira Rodrigues.

Datos existentes en la literatura científica indican que la segunda hipótesis es la más probable. Por este motivo, el grupo del CTC puso en marcha un segundo estudio en el cual se está sometiendo a los pacientes a una quimioterapia más agresiva. El objetivo es evitar que permanezca en el organismo cualquier remanente de los linfocitos T autorreactivos.

“Cuatro pacientes ya se han sometido al trasplante. Dos de ellos permanecen libres de insulina y dos aún se aplican el fármaco, pero en dosis reducidas. Aún es prematuro evaluar si el nuevo protocolo es más eficaz que el anterior”, dijo De Oliveira Rodrigues.

Solamente pacientes mayores de 18 años están autorizados a participar en el nuevo estudio, pues se considera que el riesgo relacionado con la quimioterapia es más elevado que en el caso del protocolo anterior.

“Ahora necesitamos demostrar que este método es seguro para poder incluir a pacientes más jóvenes, que constituyen la gran mayoría de los portadores de diabetes tipo 1”, afirmó De Oliveira Rodrigues.

Esta enfermedad, también conocida como diabetes juvenil o insulinodependiente, afecta a alrededor de un millón de personas en Brasil, y corresponde a lo sumo al 10% de los casos de diabetes. No obstante, se considera que es el tipo más grave.