La variabilidad genética del parásito dificulta el control del paludismo

Un consorcio internacional secuenció el genoma completo de 182 muestras de Plasmodium vivax, la especie predominante en el continente americano. Los resultados se publicaron en Nature Genetics

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Científicos integrantes del consorcio International Centers of Excellence for Malaria Research (ICEMR), vinculado a los National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos, secuenciaron el genoma completo de 182 muestras del parásito Plasmodium vivax, la principal especie causante de paludismo en el continente americano.

Entre los investigadores que tomaron parte en esta iniciativa se encuentra el brasileño Marcelo Urbano Ferreira, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP).

Estos resultados se dieron a conocer el 27 de junio en un artículo publicado la revista Nature Genetics. Según Ferreira, los mismos confirman hallazgos anteriores que habían apuntado una variabilidad genómica mucho mayor que la observada en la especie P. falciparum, predominante en el continente africano, que causa una forma más agresiva de esta enfermedad.

De acuerdo con el investigador, este repertorio más amplio de variantes genéticas dota a la especie P. vivax de una mayor capacidad de adaptación al medio en que vive, lo cual incluye el aprendizaje más eficaz para sortear las defensas del organismo huésped y el desarrollo de resistencia a los fármacos que se emplean en el tratamiento de la enfermedad.

“Es importante entender la plasticidad genómica del parásito, pues resulta difícil controlar a una especie con un gran repertorio de variantes genéticas y con capacidad para modificar dicho repertorio rápidamente. Y éste parece ser el caso del P. vivax”, dijo Ferreira.

Hasta la publicación de este artículo, sólo se habían descrito cinco genomas completos de P. vivax en un trabajo anterior, que también se publicó en Nature Genetics, en 2012. En tanto, en el caso del P. falciparum, de acuerdo con Ferreira, existen más de mil genomas completos descritos en la literatura científica.

Las 182 muestras analizadas en el marco de este nuevo estudio se les extrajeron a pacientes de 11 países: Colombia, México, Perú, Brasil, Papúa Nueva Guinea, Myanmar, Tailandia, Corea del Norte, la India, Camboya y Madagascar. Según Ferreira, se contemplaron todas las áreas geográficas en donde el P. vivax se encuentra presente.

La fuerza operativa a cargo de este trabajo estuvo coordinada por Jane M. Carlton, docente de la New York University, en Estados Unidos, y coordinadora de un centro de investigación de la India vinculado al ICEMR. El consorcio cuenta con financiación de los NIH a través del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).

Ferreira integra un centro del ICEMR que se aboca al estudio de la malaria en la región amazónica, tanto en Brasil como en Perú, bajo la coordinación de Joseph M. Vinetz, docente de la University of California en San Diego.

El investigador brasileño aportó 20 muestras recolectadas en el municipio de Acrelândia (en el estado brasileño de Acre), situado en la frontera con Bolivia, en el marco de un proyecto de investigación que contó con el apoyo de la FAPESP.

La adaptación al vector

Una de las conclusiones que se leen en el artículo indica que existe una diversidad genética mucho mayor en poblaciones geográficamente restrictas de P. vivax: la de la Amazonia, por ejemplo, que en la población global de P. falciparum. Esta variabilidad se mide según la cantidad de versiones alternativas existentes para el mismo gen (polimorfismos).

A juicio de Ferreira, este fenómeno puede tener dos explicaciones: o la tasa de mutación del P. vivax es mayor que la del P. falciparum, o esa especie se adaptó a los seres humanos hace más tiempo y, por ende, acumuló una mayor cantidad de polimorfismos en el transcurso de años de evolución.

La mala noticia es que entre los genes más polimórficos (con mayor cantidad de versiones alternativas) se encuentran aquéllos que codifican antígenos, es decir, que son responsables de la producción de las proteínas que serán reconocidas por el sistema inmunológico del huésped, ya sea éste el mosquito vector o humano. Según Ferreira, esto dificulta el desarrollo de una inmunidad protectora.

Otra conclusión que se desprende del estudio indica que en la especie P. vivax existe una clara divergencia entre los parásitos del Viejo Mundo (África, Asia y Oceanía) y los del Nuevo Mundo (Latinoamérica).

“Cuando observamos el árbol filogenético, vemos un agrupamiento del Nuevo Mundo y otro del Viejo Mundo muy claramente divididos”, comentó Ferreira.

Por eso se aplicó una batería de análisis, a los efectos de descubrir en qué región del genoma se hace más evidente esta distinción entre el Viejo Mundo y el Nuevo Mundo. Y les llamó la atención a los investigadores un gen situado en el cromosoma 12 e identificado como Pvs47.

“La proteína que éste codifica está asociada con la capacidad del parásito para escapar a la respuesta inmune del mosquito vector. Por ende, se encuentra expresado únicamente en la forma sexuada del parásito que infecta al mosquito”, dijo Ferreira.

Según el investigador, los resultados de la secuenciación muestran que, mientras que existe una gran variedad de polimorfismos para el gen Pvs47 en los parásitos del Viejo Mundo, en los especímenes del Nuevo Mundo prácticamente no hay variaciones en ese gen.

“Este dato indica que se produjo un fenómeno al que denominamos selective sweep [barrido selectivo]. Al llegar a las Américas, la especie tuvo que adaptarse a los vectores que existían acá. Sólo aquellos parásitos que tenían un determinado polimorfismo que les permitía escapar a la respuesta inmune de ese nuevo mosquito sobrevivieron”, afirmó Ferreira.

Si bien tanto en el Viejo Mundo como en el Nuevo Mundo la enfermedad es transmitida por mosquitos del género Anopheles, existe una gran variedad de especies. En África, los más comunes son el A. gambiae, el A. funestus y el A. arabiensis. En Asia se detecta una leve preponderancia del A. sinensis. En tanto, en Brasil y en los países vecinos la principal especie es el A. darlingi.

“Esta hipótesis del barrido selectivo relacionado con el gen Pvs47 se planteó originariamente para el P. falciparum. Pero existen muchos científicos que no creen que un sólo gen sea responsable de todo un proceso biológico complejo como es el de la adaptación a un vector completamente distinto. Es probable que el Pvs47 no sea el único actor de esta obra y que haya otros genes involucrados”, sostuvo Ferreira.

Los datos brasileños

Aparte de las veinte muestras brasileñas que se analizaron en el ámbito del trabajo publicado en Nature Genetics, el grupo coordinado por Ferreira ha secuenciado el genoma de otras nueve muestras extraídas en Acrelândia. Este trabajo se lleva adelante el marco de la maestría de Thaís Crippa de Oliveira, codirigida por Ferreira y por su colega de instituto, João Marcelo Alves Pereira, experto en bioinformática.

 “Nuestro objetivo consiste en explorar mejor la ubicación de Brasil con relación a los demás países de Latinoamérica. Estamos comparándola con los datos provenientes de Colombia, Perú y México que integraron el trabajo del ICEMR. Y publicaremos en breve”, comentó Ferreira.

Según el investigador, el causante de alrededor del 85% de los casos de paludismo en Brasil es el P. vivax, y el resto corre por cuenta del P. falciparum. Hasta la década de 1980, esta proporción era igual; pero, merced a las medidas de control implementadas en el país, se ha logrado una importante disminución de los casos provocados por P. falciparum.

 “Por cuestiones relacionadas con la biología del parásito, el control del P. vivax resulta más difícil. El portador permanece como infectante para los mosquitos durante más tiempo e, incluso cuando ya se ha curado, puede sufrir recidivas. Cada vez que el parásito vuelve a la circulación, la persona vuelve a ser infectante”, explicó.

Puede leerse el artículo intitulado Population genomics studies identify signatures of global dispersal and drug resistance in Plasmodium vivax (doi: 10.1038/ng.3588), en el siguiente enlace: nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3588.html.