Las enfermedades del neurodesarrollo pueden tener una causa común

Un estudio indica que alteraciones en una misma vía molecular pueden provocar discapacidad intelectual y trastornos del espectro autista

Por Fabio Reynol

Agência FAPESP – Enfermedades tales como la discapacidad intelectual y los trastornos del espectro autista pueden tener su causa en las alteraciones en una misma vía molecular. El resultado de una investigación al respecto se dio a conocer en el artículo intitulado “Molecular Convergence of Neurodevelopmental Disorders”, publicado en octubre como destacado en el American Journal of Human Genetics, y abre la posibilidad de elaborar nuevos abordajes en la forma de entender esas afecciones conocidas como enfermedades o trastornos del neurodesarrollo.

“Al definirse completamente la principal vía molecular por la cual se producen esos síndromes, una opción factible consiste en enfocar posteriormente el tratamiento en esa vía”, dijo Elizabeth Suchi Chen, docente del Departamento de Morfología y Genética de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp).

Junto a la posdoctoranda Carolina de Oliveira Gigek, de la misma institución, Suchi Chen divide la autoría principal del artículo. La profesora contó con el apoyo de la FAPESP en la modalidad Beca de Investigación en el Exterior para realizar la investigación en la McGill University, en Montreal, Canadá.

Estas enfermedades se relacionan con alteraciones moleculares de las células neuronales, las que forman el sistema nervioso y el cerebro humano, al momento en que el embrión se está desarrollando. Para estudiar estos efectos, las investigadoras trabajaron con células neuronales fetales de linaje comercial, producidas con fines de investigación por empresas especializadas.

El equipo también utilizó linajes de células desarrollados en el propio laboratorio. Se reprogramaron fibroblastos y células de la piel para transformarlos en células precursoras neuronales. Este trabajo fue ejecutado por el equipo del profesor Carl Ernst, del Departamento de Psiquiatría de la universidad canadiense, quien también firma el artículo.

La diferenciación en neuronas tuvo que reproducirse en laboratorio y se redujo la expresión de dos genes específicos en parte de las células investigadas: el TCF4 y el EHMT1. “En los pacientes con enfermedades agrupadas como síndrome del neurodesarrollo, se observó la disminución de alrededor del 50% de la expresión de esos genes; por eso modificamos los linajes para que exhibiesen una reducción similar”, dijo Gigek.

Luego de la diferenciación, las células con disminución de la expresión se compararon con el grupo de control, que no sufrió modificaciones en los genes, para analizar qué modificaciones moleculares se habían producido. Para ello el equipo echó mano de la tecnología de secuenciación de última generación.

“El objetivo consistió en saber qué alteraciones moleculares serían ocasionadas por la disminución de la expresión de esos genes en las células neuronales”, dijo Suchi Chen. El descubrimiento indicó que esos genes, alterados separadamente, provocaron alteraciones moleculares similares en esas células. Eso llevó a la conclusión de que, aisladamente, tanto el TCF4 como el EHMT1 pueden generar alteraciones moleculares que ocasionan trastornos del neurodesarrollo similares. Asimismo, se observó que una misma modificación celular puede provocar diferentes afecciones de este tipo.

De acuerdo con Suchi Chen, hasta el momento en que se realizó esta investigación, lo que se sabía era que diversas alteraciones en diferentes genes estaban asociadas con trastornos del neurodesarrollo. “Sin embargo, observamos que la disminución de la expresión en esos dos genes llevó a una convergencia de alteraciones moleculares”, dijo.

Diferenciación celular prematura

Otro descubrimiento importante del trabajo fue la relación entre la disminución de la expresión de los genes estudiados en las células neuronales y el hecho de que éstas inician más precozmente su proceso de diferenciación.

“Las células alteradas parecen presentar una diferenciación prematura en relación con el desarrollo celular normal, lo que podría ser una causa del problema”, dijo Suchi Gigek. La diferenciación celular es el proceso en el cual la célula madre adquiere las características que definirán su función en el organismo.

Con todo, el disparador de esa diferenciación precoz de la célula no pudo confirmarse en el estudio. Las científicas sospechan que algunos ARNs y micro ARNs pueden estar implicados. “Con base en la función del gen puede sugerirse eso; pero se harán necesarias otras investigaciones para detectar la causa”, dijo la posdoctoranda Oliveira Gigek.

De acuerdo con Suchi Chen, los micro ARNs asociados al desarrollo celular constituyen un foco interesante para un futuro estudio.

Las investigadoras explican que, en caso de que se comprueben la relación de éstos con la diferenciación prematura y los consiguientes trastornos del neurodesarrollo, podrán surgir alternativas de terapias moleculares.

“En caso de que el problema esté provocado por la sobreexpresión del ARN, por ejemplo, podrían aplicarse inhibidores para que la célula no sea estimulada a diferenciarse tempranamente”, ejemplificó OLiveira Gigek. Sin embargo, la científica hizo hincapié en que dicha terapia también dependerá de mucho trabajo de investigación.

Ahora las investigadoras pretenden validar los resultados en otros linajes de células neuronales para confirmarlos. También se hace necesario saber si las alteraciones moleculares en el desarrollo humano se comportan de la misma manera que los cultivos estudiados aisladamente en los modelos. “Por eso falta todavía mucho trabajo de investigación para confirmar los descubrimientos; pero el avance obtenido ha sido considerable”, dijo Suchi Chen.

Suscriptores del AJHG pueden leer el artículo intitulado Molecular Convergence of Neurodevelopmental Disorders (doi: 10.1016/j.ajhg.2014.09.013), de Elizabeth S. Chen, Carolina O. Gigek y otros, en la siguiente dirección: www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(14)00396-6.