Mapean la resistencia primaria entre portadores de hepatitis B

Un examen realizado en 702 muestras de pacientes de siete estados brasileños apuntó que el 1,6% estaba infectado con formas virales resistentes al tratamiento

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – La hepatitis B está considerada como una enfermedad crónica, pasible de control con medicamentos. Sin embargo, en el transcurso del tiempo, la terapéutica tiende a seleccionar cepas de virus resistentes a las drogas empleadas. El problema se vuelve más grave aún cuando el tratamiento no se lleva a cabo en forma regular o no se siguen los protocolos más adecuados.

Con el objetivo de investigar la frecuencia de transmisión de esas cepas resistentes en la población brasileña, científicos del Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT-USP) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) analizaron muestras de sangre de 702 portadores de hepatitis B de siete estados brasileños que nunca se habían sometido al tratamiento.

El trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP, se llevó a cabo durante el doctorado de Michele Soares Gomes Gouvêa. Afortunadamente, los resultados revelaron la presencia de cepas resistentes únicamente en las muestras de 11 pacientes, lo que corresponde al 1,6% de la población estudiada.

“Si bien la prevalencia de resistencia primaria [cuando el paciente es infectado por una forma resistente del virus] fue pequeña, el problema existe. Este factor debe tenerse en cuenta en caso de que el paciente no responda inmediatamente al tratamiento. Y para saber si eso está ocurriendo, es necesario realizar análisis frecuentes de carga viral. En caso de que la carga viral no baje pese a la adhesión al tratamiento, lo ideal es que realizar la secuenciación del genoma viral a los efectos de investigar mutaciones de resistencia y un adecuado manejo de la terapia”, dijo Soares Gomes Gouvêa.

Según la investigadora, alrededor del 80% de los pacientes tratados con la droga lamivudina adquiere resistencia al cabo de un período aproximado de cinco años de terapia. Otros medicamentos tardan un poco más, pero éste es un tratamiento para toda la vida, y el problema eventualmente termina por aparecer.

“Ciertas mutaciones aumentan la capacidad de replicación del virus y puede ocurrir que el paciente quede con una sobrecarga viral resistente. Pretendíamos saber si esas cepas estaban diseminándose”, explicó Soares Gomes Gouvêa.

La resistencia primaria constituye un problema de porte en ciertas regiones de África. De acuerdo con la literatura científica, afecta al 20% de los portadores de hepatitis B en Sudáfrica. Dicho índice trepa al 50% cuando se considera a los pacientes coinfectados con el virus del Sida.

“Los resultados de nuestro estudio muestran que la situación brasileña es razonablemente buena. Esto nos da una cierta tranquilidad con relación a la circulación de cepas resistentes en el país, pero no podemos dejar de hacer un seguimiento cuidadoso de los pacientes”, dijo Maria Cássia Jacintho Mendes Corrêa, médica del IMT-USP/ FMUSP y coordinadora del proyecto intitulado “Prevalencia de resistencia primaria a los antivirales utilizados en el tratamiento de la hepatitis B entre pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B no sometidos al tratamiento” y directora de tesis de Soares Gomes Gouvêa junto a João Renato Rebello Pinho, del Laboratorio de Gastroenterología y Hepatología Tropical del Departamento de Gastroenterología de la FMUSP/ IMT-USP.

“Las drogas contra la hepatitis B deben utilizarse con mucho respeto y criterio, para no propagar el problema de la resistencia primaria. Sudáfrica es un ejemplo de lo que puede suceder de no tenerse el debido cuidado”, afirmó Rebello Pinho.

De acuerdo con los investigadores, los medicamentos contra la hepatitis B se ofrecen gratuitamente en el Sistema Único de Salud (SUS), pero existen lugares de Brasil donde se ponen en práctica formas inadecuadas de tratamiento, ya sea por la dificultad de acceso a todas las drogas necesarias o por falta de una educación médica constante.

“Un ejemplo es la monoterapia con lamivudina, que se empleó mucho en el pasado y que en la actualidad se encuentra totalmente proscrita en todo el mundo, pues favorece el surgimiento de cepas resistentes”, comentó Mendes Corrêa.

Según la médica, otro factor que contribuye al agravamiento de la resistencia viral lo constituyen los casos de abandono del tratamiento. “En la mayoría de los casos, la hepatitis B es una enfermedad asintomática. El tratamiento es para toda la vida, pero los pacientes se sienten bien. Y algunos terminan abandonando la medicación o la toman de forma irregular. En algunas regiones el acceso a los medicamentos resulta más difícil”, dijo.

De no tratársela adecuadamente, la inflamación del hígado causada por el virus de la hepatitis B (VHB) puede evolucionar y transformarse en hepatitis crónica, cirrosis hepática y cáncer de hígado. Es posible prevenir la infección –que ocurre por vía sexual, por contacto con sangre y secreciones contaminadas, en el parto o durante el amamantamiento– mediante la aplicación de una vacuna también disponible en la red pública de salud.

Instituciones colaboradoras

El trabajo realizado durante el doctorado de Soares Gomes Gouvêa contó con la colaboración de investigadores del Instituto Evandro Chagas (Pará), de la Santa Casa de Misericordia de Pará, del Centro de Investigación Clínica del Hospital Universitario de la Universidad Federal de Maranhão (UFMA), del Servicio de Gastrohepatología del Hospital Universitario Profesor Edgard Santos de la Universidad Federal de Bahía (UFBA), del Departamento de Clínica Médica de la Facultad de Medicina de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), de la Unidad de Referencia en el Tratamiento de Enfermedades Infecciosas y Prevenibles (URDIP) de la Facultad de Medicina del ABC (UFABC), del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la Facultad de Medicina de la USP, del Servicio Ambulatorio de Hepatitis de la Secretaría Municipal de Salud de Ribeirão Preto, de la 15ª Regional de Salud de Maringá (Paraná), del Complejo Hospitalario Santa Casa de Porto Alegre (Rio Grande do Sul), y del Servicio Municipal de Infectología del Centro Especializado de Salud de Caxias do Sul (Rio Grande do Sul).

Las muestras extraídas en cada uno de los centros se enviaron para su análisis al Laboratorio de Gastroenterología y Hepatología Tropical del IMT-USP. “Se extrajeron 779 muestras y hallamos carga viral detectable y/o logramos amplificar la región de interés del genoma viral en 702 muestras. Realizamos entonces la secuenciación del genoma del VHB y analizamos la región que codifica a la proteína de la polimerasa [una enzima empleada en el proceso de replicación del virus], pues es allí donde ocurren las mutaciones de resistencia”, comentó Soares Gomes Gouvêa.

De acuerdo con la investigadora, mutaciones de resistencia ya conocidas se hallaron en pacientes de los estados de Pará, Maranhão, São Paulo y Minas Gerais. En cinco pacientes de Maranhão también se detectó evidencia de infección por el virus de la hepatitis D, que se creía que existía únicamente en la región de la Amazonia. De esos cinco pacientes, tres exhibían replicación activa del virus detectada por la presencia del genoma viral en el suero. Esos resultados se dieron a conocer mediante un artículo publicado en la revista Virus Research.

“El virus de la hepatitis D infecta únicamente a los portadores de la hepatitis B. Cuando esa asociación se concreta, el resultado es desastroso. La evolución de la enfermedad es muy mala y el tratamiento es poco eficaz. El paciente acaba desarrollando rápidamente cáncer o enfermedad hepática avanzada”, explicó Mendes Corrêa, la coordinadora del proyecto.

Según Soares Gomes Gouvêa, uno de los cinco casos de hepatitis D detectados en Maranhão llegó importado desde la región amazónica, conclusión a la que se arribó con base en datos epidemiológicos y análisis filogenéticos. “Los otro dos con carga viral detectable presentaban un virus con genotipo más parecido al hallado en África. Creemos que se trata de una introducción antigua, ocurrida en la época de la trata de esclavos. Nuestra teoría apunta que existen más casos en el estado, y eso dio origen a otro estudio que se encuentra en marcha, destinado a evaluar la situación epidemiológica en Maranhão”, dijo.

Diversidad genética

La secuenciación genética del VHB les permitió a los investigadores investigar también las interacciones entre distintos linajes (o genotipos) virales que circulan en Brasil.

“Se conocen diez genotipos distintos de VHB: A, B, C, D, E, F, G, H, I y J, y algunos de estos genotipos se dividen en subgenotipos. Con ese mapeo demostramos que también existen varios subgenotipos en Brasil y que la diversidad es mucho más grande que la imaginada. Ése es un resultado relevante en un momento en que se discute la importancia de considerarse el genotipo viral en el seguimiento de los pacientes, pues existe la posibilidad de que esto influya en la evolución de la enfermedad y en la respuesta a determinadas drogas”, afirmó Soares Gomes Gouvêa.

Parte de los resultados sobre la diversidad genética del VHB se divulgaron en un artículo publicado en la revista Infection, Genetics and Evolution.

La hepatitis B afecta a más de 400 millones de personas en el mundo. En Brasil, en términos generales, afecta a menos del 1% de la población, pero hay regiones donde la prevalencia puede llegar al 20%, como en la Amazonia, en el estado de Espírito Santo y en el oeste de Paraná y Santa Catarina.