Marcadores moleculares pueden orientar un tratamiento contra el cáncer de pene

Una investigación ayuda a detectar pacientes con mayor riesgo de morir y que se beneficiarían con la denominada terapia blanco, diseñada con drogas inhibidoras de proteínas importantes para el crecimiento de tumores

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – En el marco de una investigación que se llevó a cabo en el A.C. Camargo Cancer Center, en São Paulo, Brasil, se hallaron marcadores moleculares que podrán ayudar a identificar a los portadores de cáncer de pene con mayor riesgo de morir, y que podrían beneficiarse con la denominada terapia blanco, diseñada con drogas capaces de inhibir proteínas importantes para el crecimiento de los tumores.

El estudio se concretó con el apoyo de la FAPESP durante el doctorado de Alice Muglia Thomaz da Silva Amancio, bajo la dirección de Fernando Augusto Soares, director del Departamento de Anatomía Patológica del mencionado hospital.

Y se realizó en el marco del Proyecto Temático intitulado “El carcinoma de pene: un estudio de un problema brasileño abordando desde la morfología hasta los mecanismos moleculares”, coordinado por José Vassallo, de la Universidad de Campinas (Unicamp). A su vez, sus resultados se dieron a conocer el día 5 de marzo, durante la 18ª Jornada de Patología organizada por el A.C. Camargo Cancer Center.

“En general, los pacientes con cáncer de pene viven en precarias condiciones socioeconómicas y el acceso al tratamiento –en la actualidad esencialmente quirúrgico– se les hace difícil. La terapia blanco puede erigirse en una alternativa, pero tiene un elevado costo y se requiere de un criterio preciso a la hora de seleccionar a los pacientes”, sostuvo Muglia.

Esta enfermedad es más común en los países en desarrollo, y está relacionada con los malos hábitos de higiene, la existencia de fimosis e infecciones causadas por patógenos tales como el VPH (el virus del papiloma humano). También se considera que son factores de riesgo el tabaquismo y la práctica de sexo con animales.

Se estima que la prevalencia del cáncer de pene se ubica entre 2,9 y 6,8 casos cada 100 mil habitantes en Brasil, lo que representa alrededor de un 2% de los casos de cáncer en varones. Un trabajo organizado por la Sociedad Brasileña de Urología y publicado en 2008 apuntó que en el país la enfermedad suele aparecer a una edad más precoz que en el resto del mundo, y el diagnóstico en la mayoría de los casos se concreta cuando la enfermedad ya se encuentra en una etapa avanzada.

El Sistema Único de Salud (SUS) –el sistema sanitario público de Brasil– financia alrededor de mil cirugías destinadas a la amputación parcial o total del pene, la mayor parte de ellas en el estado de São Paulo. Los tratamientos convencionales, a base de quimioterapia y radioterapia, se han mostrado poco eficaces.

Si bien son raros los casos de metástasis, muchos pacientes mueren como consecuencia de complicaciones del tratamiento, especialmente cuando se hace necesario remover los linfonodos inguinales y pélvicos, comentó Muglia.

En busca de alternativas

“Sabemos muy poco aún acerca de los marcadores moleculares del cáncer de pene. En este trabajo decidimos investigar el papel de la EGFR [sigla en inglés para receptor del factor de crecimiento epidérmico], una proteína que le indica a la célula tumoral que debe crecer y dividirse, y que suele estar alterada en diversos tipos de carcinoma. Por ende, suele constituir un blanco de terapia”, explicó Muglia.

Existen dos abordajes terapéuticos con la EGFR como blanco. En uno se emplean anticuerpos monoclonales tales como el trastuzumab, que bloquean la activación del receptor en la membrana celular. De otro tipo son los inhibidores de la tirosina cinasa (TKIs) como el imatinib, que actúan en la región intracelular del receptor impidiendo que la señal de crecimiento llegue al núcleo.

El primero paso con miras a investigar esos marcadores en casos de cáncer de pene, aún durante la maestría de Muglia, consistió en analizar la expresión de EGFR y de otras proteínas de la misma familia que actúan en conjunto, tal como la HER2, en una serie de 188 tumores extirpados de pacientes en el A.C. Camargo.

“Esas proteínas sólo estimulan el crecimiento cuando se encuentran en dímeros, es decir, en pares. Por eso resulta importante analizarlas en conjunto”, explicó la investigadora.

Los resultados revelaron que la EGFR especialmente se expresa profusamente en las células tumorales, e indica así su potencial terapéutico. Con todo, no se conoce la causa de esa alta expresión.

Durante su doctorado, Muglia analizó dos factores que se emplean en otras neoplasias como criterio de selección para la terapia blanco: la presencia de mutaciones en el gen EGFR, que hacen que la proteína se active más, y la amplificación génica (el incremento de la cantidad de copias del gen EGFR en el genoma) que, en general, deriva en una mayor producción del receptor.

No se hallaron en los casos de carcinoma de pene mutaciones activadoras de EGFR, que son frecuentes en cánceres de pulmón, tal como lo publicó el grupo del A.C. Camargo en la revista Expert Opinion on Therapeutic Targets. Para el análisis, se secuenciaron 29 tumores de la serie. En tanto, se detectó el aumento de copias génicas de EGFR en alrededor del 25% de los casos.

“Los estudios revelaron que esos pacientes con incremento de EGFR pasaron por un riesgo de muerte por cáncer cuatro veces superior a los restantes, y ésa es una variable tan importante para la evaluación del pronóstico como la presencia de linfonodos comprometidos”, comentó Muglia.

La investigadora hace hincapié en que este trabajo representa una primera evidencia de que el gen EGFR puede tener influencia en la carcinogénesis y en el pronóstico; por ende, constituiría un posible blanco terapéutico en esa neoplasia.

Con relación al HER2, los autores observaron un aumento de copias no solamente del gen, sino de todo el cromosoma donde éste se aloja: el cromosoma 17.

Esta polisomía, presente en un 20% de los casos, también tuvo un impacto negativo en la supervivencia. Los pacientes portadores de esta alteración sufrieron alrededor de tres veces más recidivas y murieron más precozmente como consecuencia de la enfermedad (el 60% de los casos con polisomía, comparado con tan sólo el 12% de los casos sin la alteración).

“Nuestra hipótesis indica que el incremento de copias de EGFR y del cromosoma 17 podría desencadenar un caos cromosómico en la célula, derivando en una falta de control de la división y en un peor pronóstico. El uso de la terapia blanco se justificaría en estos casos, y podrá contribuir en la disminución de la mortalidad”, dijo Muglia.

No obstante, la investigadora subraya que la eficacia del tratamiento sólo podrá comprobarse en el marco de futuros ensayos clínicos.