Investigadores de la Universidad de São Paulo y del Hospital Necker de París develan de qué modo nueve defectos genéticos distintos pueden impedir que el sistema inmunológico combata infecciones ocasionadas por micobacterias (imagen de tomografía de pulmón de un paciente con tuberculosis, cedida por Beatriz Tavares Costa Carvalho)
Mutaciones genéticas aumentan el riesgo de tuberculosis
03-04-2014
Investigadores de la Universidad de São Paulo y del Hospital Necker de París develan de qué modo nueve defectos genéticos distintos pueden impedir que el sistema inmunológico combata infecciones ocasionadas por micobacterias
Mutaciones genéticas aumentan el riesgo de tuberculosis
Investigadores de la Universidad de São Paulo y del Hospital Necker de París develan de qué modo nueve defectos genéticos distintos pueden impedir que el sistema inmunológico combata infecciones ocasionadas por micobacterias
03-04-2014
Investigadores de la Universidad de São Paulo y del Hospital Necker de París develan de qué modo nueve defectos genéticos distintos pueden impedir que el sistema inmunológico combata infecciones ocasionadas por micobacterias (imagen de tomografía de pulmón de un paciente con tuberculosis, cedida por Beatriz Tavares Costa Carvalho)
Por Karina Toledo
Agência FAPESP – En colaboración con un grupo del Hospital Necker de París, científicos de la Universidad de São Paulo (USP) investigan de qué manera nueve mutaciones genéticas distintas pueden impedir que el sistema inmunológico pueda combatir adecuadamente infecciones ocasionadas por micobacterias, entre las cuales se encuentran la tuberculosis y la lepra.
Aunque por caminos diferentes, los defectos genéticos estudiados desembocan en el mal funcionamiento del llamado sistema NADPH oxidasa (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa), encargado en algunas células de defensa de la producción de las especies reactivas de oxígeno, esenciales en el combate contra este tipo de patógeno.
De acuerdo con los investigadores, este descubrimiento abre el camino hacia nuevos tratamientos. “Existen actualmente medicamentos capaces de activar el sistema NADPH oxidasa y estimular al sistema inmunológico a combatir este tipo de infección. Con base en las nuevas evidencias, podemos pensar en iniciar ensayos clínicos con estas drogas”, afirmó Antonio Condino Neto, docente del Departamento de Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP y coordinador del estudio, que cuenta con el apoyo de la FAPESP.
La colaboración con Francia –concretada en el marco de un acuerdo de cooperación entre la FAPESP y el Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)– empezó cuando el grupo encabezado por el francés Jean-Laurent Casanova descubrió una mutación en el gen CYBB, encargado de codificar una proteína llamada gp91phox, en dos familias de portadores de una forma atípica de tuberculosis.
El grupo de Casanova ya había descubierto otras siete mutaciones asociadas a la susceptibilidad genética a infecciones causadas por micobacterias. Sin embargo, ninguna de éstas fue detectada en las dos familias estudiadas. Al efectuar en estos pacientes la secuenciación completa del exoma –la parte del genoma que contiene información destinada a la producción de proteínas–, los científicos descubrieron el defecto en el gen CYBB.
“Hasta ese momento, la literatura científica asociaba mutaciones en el gen CYBB únicamente con el desarrollo de la enfermedad granulomatosa crónica (EGC), un tipo de inmunodeficiencia primaria que nuestro grupo de la USP ha venido estudiando desde hace muchos años. Casanova quedó intrigado, tanto como para querer descubrir de qué modo la mutación genética de la EGC podría causar esa forma atípica de tuberculosis; por eso nos invitó a integrar el equipo”, comentó Condino Neto.
Durante el doctorado de Carolina Prando, realizado bajo la supervisión de Condino Neto en la Universidad de Campinas (Unicamp), el grupo demostró que la mutación en el gen CYBB, en el caso de esas dos familias, perjudicaba el funcionamiento del sistema NADPH oxidasa en los macrófagos.
“El defecto genético desestabilizó a la proteína gp91phox y, de tal motivo, el sistema NADPH oxidasa –responsable de la actividad microbicida dentro de los macrófagos– no funcionaba. En este caso, el macrófago incluso logra fagocitar a la bacteria, pero no logra matarla, debido a que se muestra incapaz de producir especies reactivas de oxígeno”, explicó Condino Neto.
Los resultados del estudio se dieron a conocer en un artículo publicado en 2011 en la revista Nature Immunology. “Logramos demostrar que los defectos en el gen CYBB, dependiendo del tipo de mutación, pueden resultar tanto en la enfermedad granulomatosa crónica como en la susceptibilidad genética a micobacterias”, dijo Condino Neto.
La diferencia, explicó el investigador, radica en que en lugar de afectar únicamente a los macrófagos, la EGC influye sobre la capacidad microbicida de todos los leucocitos, razón por la cual provoca una inmunodeficiencia mucho más severa.
El eslabón encontrado
Durante el doctorado de Walmir Cutrim Aragão Filho y de Edgar Borges de Oliveira Junior –ambos dirigidos por Condino Neto y becarios de la FAPESP–, el grupo investigó más profundamente el rol de las especies reactivas de oxígeno en la defensa contra la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas.
Para que el sistema NADPH oxidasa de las células de defensa funcione correctamente, explicó Condino Neto, es necesario que haya cinco proteínas que trabajen en sinergia: dos en la membrana y tres en el citoplasma. Cuando una de éstas experimenta una mutación, se produce una falla funcional en el sistema y se interrumpe la producción de las especies reactivas de oxígeno.
Sin embargo, la mutación en el gen CYBB es la única de las nueve que descubrió Casanova que afecta directamente a una proteína del sistema NADPH oxidasa. “Durante el doctorado de Aragão Filho, demostramos que las otras mutaciones que afectan a los receptores de la citocina interferón gamma (IFNγ) también interfieren en el funcionamiento del sistema NADPH oxidasa. En ese caso, el defecto en la liberación de especies reactivas de oxígeno se ve acentuado. Hasta ahora, no se sabía cuál era el nexo entre todas esas mutaciones”, dijo Condino Neto.
Los resultados de esta investigación se divulgaron en un artículo publicado en Scandinavian Journal of Immunology.
Ahora, en su posdoctorado, con el apoyo de la FAPESP, Oliveira Júnior investiga los mecanismos funcionales de una mutación en el gen GATA2 y también causante de susceptibilidad a infecciones por micobacterias. Los resultados saldrán publicados en breve.
Nuevos tratamientos
Con base en las evidencias relativas al papel fundamental del sistema NADPH oxidasa en el combate contra las micobacterias, Condino Neto aboga por el uso de sustancias tales como la citocina IFNγ –que actualmente es un medicamento de uso comercial– en el tratamiento de la tuberculosis, una hipótesis que debe someterse a pruebas en futuros estudios clínicos.
“Desde mi óptica, como inmunólogo, pienso que el camino con miras a tratar esta enfermedad no consiste en desarrollar antibióticos cada vez más fuertes, sino nuevos medicamentos, capaces de estimular al sistema inmunológico para que se vuelva capaz de matar a las micobacterias”, evaluó el investigador.
El estudio intitulado Genética humana en las infecciones micobacterianas: nuevos defectos genético moleculares implicados en la susceptibilidad mendeliana a infecciones por micobacterias contó con el apoyo de la FAPESP y se realizó entre abril de 2011 y marzo de 2013.
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