Novo composto reduz em até 80% a dor inflamatória

Molécula está sendo desenvolvida pelo grupo do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, em parceria com o laboratório farmacêutico italiano Dompé. Resultados dos testes com animais foram divulgados em artigo

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Uma nova molécula conhecida como DF2593A apresentou em testes com animais capacidade de reduzir em até 80% a dor resultante de quadros inflamatórios agudos e crônicos. Em modelos de dor neuropática, causada por lesão nos nervos, o índice de redução da dor chegou a 60%.

A pesquisa está sendo conduzida no âmbito do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias – um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP –, em parceria com o laboratório farmacêutico italiano Dompé.

Parte dos resultados dos testes pré-clínicos foi divulgada em artigo publicado em novembro na revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

“Estamos, no momento, realizando os testes toxicológicos e, caso sejam bem-sucedidos, poderemos planejar ensaios clínicos. Nosso objetivo é desenvolver um novo medicamento para dor com menos efeitos adversos que os anti-inflamatórios hoje disponíveis”, disse Thiago Mattar Cunha, professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) e autor do artigo.

A nova droga tem como alvo um peptídeo conhecido como C5a, um componente do chamado sistema do complemento que desempenha papel mediador na dor inflamatória, conforme relatou o grupo do CEPID em artigo publicado no British Journal of Pharmacology em 2007.

“O sistema do complemento é um conjunto de proteínas plasmáticas que se ativam por meio de uma reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro componente do sistema. Isso ocorre durante processos inflamatórios ou infecciosos”, explicou Cunha.

“Entre os componentes desse sistema, o C5a é um dos peptídeos produzidos sistemicamente ou no local da inflamação quando da ativação do sistema do complemento. Quando produzido, o C5a exerce vários efeitos biológicos tanto locais quanto sistêmicos. É uma molécula pró-inflamatória, com papel na ativação de leucócitos e na produção de radicais livres e citocinas inflamatórias”, disse.

Para desempenhar seus efeitos biológicos, acrescentou o pesquisador, o peptídeo precisa se ligar a um receptor conhecido como C5aR, que pertence à grande família de receptores acoplados às proteínas G – importantes para a sinalização celular – e está expresso em diversos tipos de células.

“Tivemos então a ideia de desenvolver uma molécula que, ao bloquear esse receptor, tivesse ação analgésica”, contou Cunha.

Ligação alternativa

Em parceria com pesquisadores da Dompé, o grupo do CEPID vinha investigando moléculas capazes de bloquear receptores de quimiocina – um tipo de citocina inflamatória – de forma alostérica.

“Bloqueadores alostéricos são moléculas capazes de se ligar a um receptor em uma porção diferente daquela em que o agonista [o ligante fisiológico] se conecta. Ou seja, o agonista continua se ligando ao receptor, mas este não é ativado. É um tipo de modulação bastante seletiva”, disse Cunha.

Os pesquisadores observaram que o C5aR também apresentava um possível sítio alostérico, o que possibilitaria encontrar substâncias capazes de modular seletivamente a ação desse receptor.

Especialistas em química medicinal da Dompé foram então modificando a estrutura dos inibidores dos receptores de quimiocina e sintetizando novos compostos capazes de se ligar ao C5aR de forma alostérica.

“O protótipo nomeado DF2593A foi o que mostrou ação mais potente sobre o C5aR sem interferir no receptor de quimiocina”, contou Cunha.

Teve início, em seguida, uma série de ensaios in vitro e in vivo cujo objetivo era comprovar a ação do novo inibidor em células de humanos, camundongos e ratos, além de calcular a dosagem necessária para obter o efeito terapêutico em cada organismo.

“Fizemos ensaios para mostrar que a ação é bem específica ao sistema complemento e não interfere em receptores do sistema adrenérgico, canabinoides entre outros. Em um dos testes, alteramos os aminoácidos existentes no sítio alostérico do C5aR e observamos que, quando isso acontece, o composto perde atividade. Isso comprova nossa hipótese de que o DF2593A se liga de forma muito seletiva ao sítio alostérico do C5aR”, explicou Cunha.

Também foram feitos ensaios de farmacocinética, nos quais os pesquisadores observaram que o composto é absorvido por via oral e permanece no plasma sanguíneo por pelo menos 12 horas após a administração.

O passo seguinte foi tratar por via oral diversos modelos animais de inflamação crônica e aguda com o DF2593A, bem como modelos de dor neuropática, resultante de uma lesão traumática no nervo ciático. A dor neuropática também pode ser causada por doenças como diabetes ou efeitos adversos de drogas quimioterápicas. Já as dores inflamatórias crônicas são comuns em quadros de artrite reumatoide e artrose.

“O mais interessante é que o composto foi capaz de bloquear a dor inflamatória sem afetar a dor fisiológica, que é importante para a sobrevivência. Ou seja, a capacidade de resposta a um estímulo doloroso se manteve nos animais não inflamados quando tratados com DF2593A, o que não acontece quando se administra derivados de morfina, por exemplo”, comentou Cunha.

Além disso, acrescentou, o composto em estudo não teve efeito sedativo sobre os roedores. Caso o novo analgésico seja bem-sucedido nos estudos clínicos, Cunha acredita que poderá tornar-se uma boa opção terapêutica aos anti-inflamatórios hoje disponíveis.

“As drogas usadas atualmente na clínica inibem as enzimas ciclo-oxigenases (COX), que, além de terem um papel na inflamação, são importantes para a homeostasia do sistema gástrico, cardíaco e renal. Por isso, causam efeitos colaterais importantes no longo prazo. Já o DF2593A atua apenas sobre o C5aR, que não tem um papel fisiológico importante. Estudamos um modelo de camundongo transgênico que não expressa o C5aR e o animal é completamente normal. Apresenta, até mesmo, maior resistência à infecção”, afirmou Cunha.