Nuevos blancos para el tratamiento de la esquizofrenia

En un artículo publicado en la revista npj Schizophrenia, del Grupo Nature, científicos describen proteínas relacionadas con la respuesta a los antipsicóticos

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Al evaluar muestras de sangre de portadores de esquizofrenia antes y después del tratamiento con antipsicóticos, investigadores de la Universidad de Campinas (Unicamp), en São Paulo, Brasil, identificaron un conjunto de proteínas que es modulado de manera distinta por las drogas en los pacientes que responden al tratamiento en comparación con aquéllos que no responden al mismo.

Según los autores, esas moléculas que se expresan de manera diferenciada en ambos grupos de pacientes representan potenciales blancos que se explorarán en la búsqueda de nuevos fármacos contra la enfermedad. La lista completa de las proteínas se dio a conocer en un artículo publicado en la revista npj Schizophrenia, perteneciente al Grupo Nature.

“Luego de validar estos hallazgos en un mayor número de pacientes, podremos pensar en crear un test que permita prever, antes incluso del comienzo del tratamiento, si el paciente va a responder o no a un determinado fármaco”, afirmó Daniel Martins-de-Souza, docente de la Unicamp y coordinador de la investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP.

De acuerdo con el profesor, tanto el diagnóstico de la esquizofrenia como su tratamiento, que se centra en la administración de antipsicóticos, se basan en la actualidad únicamente en los datos clínicos del paciente y en la experiencia del psiquiatra. Alrededor del 40% de los portadores del trastorno no responde a un primer intento terapéutico, y un 60% termina por dejar de tomar el medicamento debido a sus efectos colaterales.

“Actualmente es necesario esperar seis semanas para saber si el fármaco está o no está haciendo efecto. Cuando no hay mejora, el médico debe decidir solamente con base en su experiencia si aumenta la dosis o cambia la medicación. No existen biomarcadores que puedan ayudarlo en ese proceso de decisión, y en esto estamos trabajando”, comentó.

El estudio empezó cuando Martins-de-Souza trabajaba como investigador principal en el Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de la Universidad Ludwig Maximilians en Múnich, Alemania, pero los análisis se concretaron cuando regresó a Brasil, ya como docente de la Unicamp.

Se extrajeron muestras de sangre de 58 pacientes alemanes sometidos a tratamientos con tres antipsicóticos distintos: olanzapina (18 voluntarios), quetiapina (14) y risperidona (26). Esta última droga está incluida en la lista del Sistema Único de Salud (SUS) desde 2014.

“Estos tres medicamentos pertenecen al grupo de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación, que suelen tener una acción más vasta que las drogas típicas o de primera generación”, dijo Martins-de-Souza.

Según el investigador, mientras que las drogas de primera generación actúan fundamentalmente sobre los receptores del neurotransmisor dopamina y mitigan los llamados síntomas productivos (delirios y alucinaciones) de la enfermedad, los medicamentos de segunda generación actúan también sobre otros receptores, entre ellos los glutamatérgicos, con lo cual disminuyen también los síntomas negativos (apatía, desánimo, aislamiento y problemas cognitivos).

En la muestra analizada, la mitad de los pacientes nunca había tomado ninguna droga antipsicótica anteriormente (drug naive). Los demás, hacía al menos seis semanas que estaban sin tomar ninguna medicación (drug free).

Metodología

Las extracciones de sangre se concretaron en la clínica psiquiátrica de la Universidad de Magdeburg, en Alemania, antes del comienzo del tratamiento (T0) y se repitieron seis semanas después (T6), cuando ya era posible saber cuáles pacientes respondían (36 pacientes) y cuáles no respondían (22).

Los investigadores efectuaron entonces el análisis del proteoma (el conjunto completo de las proteínas producidas por el organismo) presente en las muestras sanguíneas, dividiendo los resultados en cuatro grupos distintos: respondedores en T0; no respondedores en T0; respondedores en T6 y no respondedores en T6.

Las proteínas que mostraron producción alterada en términos de cantidad en los distintos grupos se dividieron de acuerdo con las vías bioquímicas a las cuales pertenecen, es decir, los procesos biológicos en que están implicadas: señalización y comunicación celular; metabolismo de proteínas; metabolismo y regulación de ácidos nucleicos; transporte; mantenimiento y crecimiento celular; respuesta inmune; metabolismo energético; y el último grupo y el más grande: el de los procesos biológicos aún desconocidos.

“Observamos que aunque los medicamentos modifiquen la expresión de proteínas en las mismas vías bioquímicas en respondedores y no respondedores, el modo como transcurre esa modulación es diferente. En dos vías particularmente, la modulación [el aumento o la disminución de la expresión proteica] es totalmente inversa: metabolismo de proteínas y regulación de ácidos nucleicos. Pero, si es efectivamente eso lo que lleva a la deficiencia en la respuesta a la medicación, es algo que aún debe estudiarse”, comentó Martins-de-Souza.

De acuerdo con el investigador, éste es el primer trabajo en el cual se investigan las proteínas circulantes implicadas en la respuesta a medicamentos antipsicóticos, y ha apuntado una serie de moléculas todavía desconocidas de potencial interés para los científicos del área.

“Los fármacos actualmente disponibles tratan aspectos muy genéricos de la enfermedad, tales como la regulación de neurotransmisores. En este trabajo suministramos pistas de otras vías bioquímicas implicadas y mostramos proteínas que son sensibles al tratamiento. Son blancos interesantísimos”, comentó.

También según el investigador, fue posible observar desde el T0 diferencias entre respondedores y no respondedores que permiten pensar en la posibilidad de crear un test predictivo.

“Aún no publicamos ese resultado porque antes queremos validarlo en nuevas tandas de muestras, incluso en una de pacientes brasileños, pues éstos presentan una diversidad genética mucho mayor que la de los alemanes”, afirmó Martins-de-Souza.

Este trabajo se lleva adelante durante el doctorado de Sheila Garcia, en colaboración con los investigadores del Instituto de Psiquiatría de la Universidad de São Paulo (USP) Wagner F. Gattaz y Martinus T. van de Bilt.

Puede leerse el artículo intitulado Biological pathways modulated by antipsychotics in the blood plasma of schizophrenia patients and their asociation to a clinical response (doi: 10.1038/npjschz.2015.50), en la siguiente dirección: www.nature.com/articles/npjschz201550.