Nuevos blancos para el tratamiento del mieloma múltiple

Durante la FAPESP Week Michigan-Ohio se presentaron resultados de estudios realizados en los últimos quince años por investigadores brasileños

Por Karina Toledo, desde Ohio  |  Agência FAPESP – La búsqueda de nuevos blancos terapéuticos para las denominadas enfermedades linfoproliferativas –un grupo en el cual se incluyen neoplasias tales como la leucemia, el linfoma y el mieloma– constituye el enfoque del Laboratorio de Biología Molecular y Celular de la Cátedra de Hematología y Hemoterapia, perteneciente al Departamento de Oncología Clínica y Experimental de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp).

Durante el último día de la programación de la FAPESP Week Michigan-Ohio, en Columbus, Estados Unidos, la presentación de los avances en la identificación de biomarcadores asociados al mieloma múltiple estuvo a cargo de la coordinadora de ese grupo, la profesora Gisele Wally Braga Colleoni. El simposio se realizó entre los días 28 de marzo y 1º de abril con el objetivo de fomentar la colaboración entre científicos paulistas y estadounidenses.

“El mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable. Pese a los avances en el uso de drogas inmunomoduladoras, inhibidores del proteasoma [una vía importante para la degradación de proteínas en el interior de las células] y el trasplante autólogo de medula ósea, la enfermedad termina por manifestarse nuevamente –recidiva– en algún momento. Actualmente, el índice de prolongación de la vida en cinco años luego del diagnóstico llega a tan sólo un 35%. Por ende, aún tenemos mucho por avanzar en lo que hace a la comprensión de los mecanismos y al tratamiento”, comentó Braga Colleoni en entrevista concedida a Agência FAPESP.

La investigadora explicó que la enfermedad se caracteriza por la proliferación descontrolada de un tipo de células del sistema inmunitario conocidas como plasmocitos, derivadas de los linfocitos B y encargadas de la producción de anticuerpos (proteínas del tipo de las inmunoglobulinas, responsables de la inmunidad humoral). Estos casos corresponden al 1% de todos los cánceres y al 10% de las neoplasias del área hematológica.

“Cuando la proliferación maligna de los plasmocitos ocurre de manera localizada, generalmente en los huesos o en los senos nasales, se la denomina plasmocitoma. Cuando ocurre en forma sistémica, se la clasifica como mieloma múltiple”, explicó Braga Colleoni.

En los casos más avanzados, el nivel de plasmocitos infiltrados en la médula ósea aumenta considerablemente. Éstos pasan entonces a ocupar el espacio de los demás componentes de la sangre y a comprometer el funcionamiento del sistema. Los síntomas más frecuentes son dolores óseos, infecciones, anemias y problemas renales.

El grupo de la Unifesp empezó la búsqueda de marcadores moleculares del mieloma múltiple hace alrededor de 15 años, cuando integró la fuerza de tarea del Programa Genoma Clínico del Cáncer, coordinado por el –en ese entonces docente– actual rector de la Universidad de São Paulo (USP), Marco Antonio Zago. Este trabajo cuenta actualmente con financiación de la FAPESP en el marco del Proyecto Temático intitulado “Identificación de marcadores tumorales y posibles blancos terapéuticos en enfermedades linfoproliferativas de linfocitos B”.

“Entre 2000 y 2008 recibimos financiación de la FAPESP para extraer y almacenar muestras de médula ósea y suero de todos los pacientes con mieloma múltiple atendidos en el Hospital São Paulo, dependiente de la Unifesp. Desde entonces hemos seguido extrayendo y analizando ese material y comparándolo con células normales, con el objetivo de detectar genes y vías importantes para el funcionamiento celular que se expresan de manera diferenciada en el tumor”, comentó Braga Colleoni.

El grupo observó que en un 90% de las muestras de mieloma múltiple había un aumento en la expresión del gen TRIAP1, un inhibidor de la apoptosis (la muerte celular programada) que muy probablemente ayuda en la supervivencia de la célula tumoral, y, por ende, constituye un potencial blanco terapéutico. En pruebas realizadas in vitro, el silenciamiento del TRIAP1 indujo la muerte de un gran porcentaje de células tumorales.

“Todavía no hemos logrado realizar pruebas in vivo, pues no existe un inhibidor farmacológico del TRIAP1, y cuando silenciamos el gen en cultivo, las células mueren antes de que obtengamos una cantidad suficiente como para implantarlas en el animal e inducir la formación del tumor”, explicó Braga Colleoni.

El grupo decidió entonces probar la inhibición farmacológica del gen HSP70, que da soporte al gen TRIAP1, en un modelo de ratón, para, de esa forma, también ayudar a la célula tumoral a sobrevivir. Según Braga Colleoni, el HSP70 suele estar hiperexpresado en distintos tipos de cánceres, incluso en mielomas. La terapia se puso a prueba junto con un inhibidor del proteasoma conocido con bortezomib.

“Obtuvimos buenos resultados con el inhibidor del HSP70 in vitro; pero en el modelo animal todavía no hemos logrado disminuir el tamaño del tumor de manera eficiente, independientemente del uso aislado o asociado al bortezomib. Estamos haciendo adaptaciones en el modelo”, comentó Braga Colleoni.

Otros frentes de investigación

El grupo de la Unifesp también ha actuado en otros frentes en la búsqueda de blancos terapéuticos contra el mieloma múltiple. Uno de ellos es el desarrollo de una vacuna destinada a estimular al sistema inmunológico a reconocer y atacar a las células tumorales. Según Braga Colleoni, como se trata de una enfermedad originada en células de defensa, la inmunidad mediada por linfocitos B (humoral) de sus portadores suele verse bastante comprometida.

El grupo identificó proteínas expresadas en buena parte de las células tumorales –entre ellas la MAGEC1/CT7 y la MAGEA3/6– con un alto potencial inmunogénico, que es la capacidad de inducir una respuesta inmunológica celular (mediada por linfocitos T). Estos hallazgos despertaron el interés de otros grupos de investigación, entre ellos el que está coordinado por Kris Thielemans, de la Universidad Libre de Bruselas, en Bélgica, y el de la profesora Sara Saad, de la Universidad de Campinas (Unicamp).

“En este caso, la propuesta consiste en extraer células inmaduras del sistema inmunológico del propio paciente que será tratado y sensibilizarlas in vitro con los antígenos tumorales. Una vez maduras, dichas células se le aplican nuevamente al paciente, y cabe entonces esperar que ataquen a las células tumorales. Pero antes es necesario aplicar otros tratamientos tendientes a disminuir la carga tumoral”, comentó Braga Colleoni.

El equipo de Thielemans viene aplicando un método similar en el tratamiento experimental de melanoma. No obstante, Braga Colleoni hizo hincapié en que este tipo de vacuna es específico para cada paciente.

“No se trata de un producto comercial. Sin embargo, la inmunoterapia está siendo considerada como la mayor revolución en el tratamiento del cáncer de los últimos cinco años, y se han dado a conocer muchos resultados relevantes con la inhibición de proteínas tales como PD-1, PDL1 y CTLA4. Esto estimula a los linfocitos T a reconocer al tumor y eliminarlo”, comentó la investigadora.

La búsqueda de blancos terapéuticos también se ha realizado en las llamadas células estromales de la médula ósea. Según explicó Braga Colleoni, este tipo de células se encuentra presente en todos los tejidos del organismo y sirve como un mecanismo de soporte, al producir factores de crecimiento, por ejemplo.

“De alguna manera, el tumor logra reprogramar esas células estromales de la médula ósea, de manera tal que pasen a trabajar para retroalimentarlo. Estamos buscando un medio de interrumpir esa comunicación y de bloquear la acción de esas células estromales, a los efectos de favorecer el combate contra la célula tumoral”, comentó la investigadora.

Por último, el equipo se ha abocado a investigar la existencia de células madre tumorales en muestras de mieloma múltiple. Éstas constituirían otro potencial blanco terapéutico, pues podrían favorecer la recidiva o la resistencia del tumor al tratamiento convencional.

“Hacemos este análisis empleando una técnica conocida como citometría de flujo. Partimos de datos de la literatura que indican que esas células, si es que efectivamente existen, expresarán algunos marcadores de pluripotencia, tales como las proteínas ALDH+ y CD34+. Los estudios también indican que éstas, para que se las considere células madre del mieloma, no pueden expresar la proteína CD138”, explicó.

Algunos de los datos que dio a conocer Braga Colleoni se divulgaron en artículos de la siguientes publicaciones: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, Cancer Immunology, Immunotherapy, Cancer Letters y Cancer Immunity.

Osteoartritis

En la misma sesión dedicada al tema “Medicina y Salud”, la profesora Sudha Agarwal, de la División de Biociencias de The Ohio State University, presentó datos de un proyecto apoyado por la FAPESP y realizado en colaboración con Mario Ferreti Filho, docente del Departamento de Ortopedia y Traumatología de la Unifesp.

Esta investigación tiene por objeto entender mediante qué mecanismo la práctica de ejercicios físicos moderados mejora la inflamación que acomete a los cartílagos de portadores de osteoartritis. Por medio de experimentos con ratones bioluminiscentes, el grupo demostró que el entrenamiento modula la expresión de diversos genes y altera el balance de moléculas inflamatorias y antiinflamatorias en el organismo, al mejorar la inflamación de manera sistémica.

Ahora los investigadores apuntan a identificar biomarcadores capaces de indicar en qué medida los pacientes están respondiendo a las intervenciones terapéuticas.

También tomaron parte en el panel realizado durante la tarde del viernes el investigador David Symer, vinculado al The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, y las profesoras de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) Marta Imamura y Linamara Battistella.