Nuevos estudios ayudan a entender los factores genéticos que protegen naturalmente contra el SARS-CoV-2

Un equipo de un centro de investigación apoyado por la FAPESP en Brasil evaluó a personas mayores de 90 años resistentes al COVID-19 y también un caso de gemelos idénticos con desenlace distinto ante el llamado COVID largo. Se espera que estos hallazgos aporten a la búsqueda de nuevas vacunas y nuevos tratamientos

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Dos investigaciones publicadas recientemente por científicos brasileños ayudan a entender los factores genéticos que protegen a algunas personas contra la infección o incluso de desarrollar la forma grave del COVID-19. Uno de estos estudios se concretó con un grupo de ancianos mayores de 90 años resistentes al SARS-CoV-2 y en el otro se describe un caso de gemelos idénticos con distinto desenlace ante el denominado COVID largo.

Desde el año 2020, científicos de diversos países, Brasil inclusive, procuran identificar genes que dotan de protección contra el nuevo coronavirus, tanto al impedir la infección como al permitir solamente una enfermedad leve, a la espera de que este conocimiento haga posible el desarrollo de nuevas vacunas y nuevos tratamientos contra esta enfermedad y otras provocadas por virus.

“Si comprobamos efectivamente que algunos genes promueven la resistencia contra el SARS-CoV-2, esto también puede verificarse para otros tipos de virus. A partir de ello, nuevos trabajos pueden apuntar a entender los mecanismos subyacentes a esta resistencia y desarrollar medicamentos tendientes a incrementar la protección de las personas contra las infecciones virales”, le dice a Agência FAPESP la profesora Mayana Zatz, del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), en Brasil.

Zatz es coordinadora del Centro de Estudios del Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) de la FAPESP, y autora principal de los dos artículos publicados en revistas del grupo Frontiers.

En una de las investigaciones, los científicos buscaban posibles genes de resistencia al SARS-CoV-2 y pretendían entender mecanismos implicados en los extremos: casos de ancianos resilientes a la enfermedad, aun cuando podrían tener comorbilidades, en contrapunto con personas más jóvenes sin comorbilidades que padecieron formas muy graves, algunas letales.

Para ello trabajaron con una cohorte de 87 individuos denominados “superancianos”, es decir, con más de 90 años que se recuperaron del COVID-19 con síntomas leves o que permanecieron asintomáticos tras testear positivo para el nuevo coronavirus. La edad promedio fue de 94 años, pero una mujer tenía al momento del estudio 114 años y se la consideró la persona de edad más avanzada en Brasil que se recuperó de la enfermedad.

Los datos se compararon con los de 55 personas de menos de 60 años que contrajeron la forma grave o fallecieron, y también con una base general de la población de la tercera edad de la ciudad de São Paulo, obtenida en un banco genético (lea más en: agencia.fapesp.br/38209/).

Los investigadores analizaron la región del cromosoma 6, conocida como complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Esta área posee decenas de genes que controlan el sistema inmunológico de distintas formas, pero su análisis depende de que se cuente con aparatos y herramientas especiales. También se secuenció el exoma (la parte del genoma responsable de la codificación de las proteínas). En tanto, la infección con el SARS-CoV-2 se confirmó mediante test RT-PCR. Las muestras se tomaron al comienzo de 2020, antes de la puesta en marcha de los programas brasileños de vacunación contra el COVID-19.

Se obtuvieron tres resultados importantes en este trabajo, y dos de los mismos solamente fueron posibles porque se emplearon muestras de población mestizada, tal como es el caso de la de Brasil.

El primero indicó que en el grupo con COVID leve se registró una frecuencia aumentada de algunas variantes del gen MUC22, dos veces mayor que en los pacientes con casos graves y más frecuente aún en los superancianos resilientes. Este gen forma parte de la familia de las mucinas y es uno de los que están vinculados a la producción de moco, responsable de la lubricación y la protección de las vías respiratorias. Por otra parte, la producción excesiva de ese moco ha sido relacionada con enfermedades inflamatorias pulmonares registradas en casos graves de COVID-19.

Según el estudio, estas mutaciones (variantes del tipo denominado con cambio de sentido, que alteran aminoácidos en las proteínas) del MUC22 pueden estar reduciendo las respuestas inmunes hiperactivas contra el SARS-CoV-2 y desempeñar de este modo un importante papel protector de las vías respiratorias contra el virus. En otras palabras, una hipótesis indica que los individuos con un mejor control de la producción de mucinas quizás sean más resistentes.

“Es posible que esta variante, clasificada como missense o con cambio de sentido, interfiera no solamente en la producción de moco, sino también en su composición, ya que hay un cambio de aminoácidos en las proteínas. Ahora será necesario realizar nuevos estudios para entender de qué manera actúa durante la infección o en personas sanas”, explica Erick Castelli, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) en la localidad de Botucatu y autor principal del artículo junto a Mateus Vidigal, posdoctorando en el CEGH-CEL.

Este trabajo se publicó en Frontiers in Immunology y contó con el apoyo de la FAPESP a través del CEPID, del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) del Envejecimiento y Enfermedades Genéticas y también en el marco de otros cuatro proyectos (19/19998-8, 20/09702-1, 13/17084-2 y 17/19223-0).

Asimismo, un punto que se encontró y que deberá investigarse es el vínculo de las variantes de MUC22 con el aumento de la expresión del micro-ARN miR-6891. En bancos de datos genéticos ya se ha demostrado que ese micro-ARN se asocia al genoma del virus y logra romperlo. Por eso, la producción mayor de esas moléculas de alguna manera podría hacer disminuir la replicación del virus dentro de las células, lo que estaría relacionado con el COVID leve.

Conocimiento acumulado

Los otros dos hallazgos de la investigación están relacionados con variantes de genes más frecuentes en individuos africanos y sudamericanos: uno de ellos es el alelo *01:02 del gen HLA-DOB. Mediante análisis computacionales, los científicos detectaron que el HLA-DOB puede interferir en el tránsito de algunos antígenos (fragmentos del virus) hacia la superficie celular.

El sistema inmunológico identifica a esos antígenos y genera una respuesta en caso de que sean “extraños” para el organismo. Los investigadores detectaron que este tránsito puede estar modificado en esas proteínas desde dentro de las células hacia la superficie, agravando así la infección. Al comparar casos leves y graves de COVID-19, la frecuencia de ese gen fue tres veces mayor en el segundo grupo.

“Es la segunda vez que esa variante del HLA-DOB aparece en nuestros estudios. Ya la habíamos encontrado en la investigación con las parejas, en donde aparecía asociada a los casos de infección con COVID-19 en comparación con los no infectados. Y ahora surge en los registros de casos graves. Solo logramos ubicarla debido al mestizaje de nuestra muestra, con componentes de ancestralidad africana y sudamericana. Como los estudios en su mayoría se hacen en Europa, es difícil que la encuentren allá”, añade Castelli.

El investigador hace referencia a otro trabajo publicado en 2021, que contó con la participación de los tres científicos, que dio los primeros pasos con el objetivo de entender el motivo por el cual algunas personas son naturalmente resistentes a la infección provocada por el nuevo coronavirus y otras no lo son. En aquel momento, se analizó el material genético de 86 parejas en las cuales solamente uno de los cónyuges se infectó con el SARS-CoV-2, aunque ambos habían estado expuestos sin protección.

Los resultados sugirieron que determinadas variantes genéticas presentes con mayor frecuencia en los miembros de las parejas resistentes estarían asociadas a la activación más eficiente de células de defensa conocidas como asesinas naturales (o NK, las siglas en inglés de natural killers). Cuando las NK se activan, logran reconocer y destruir a las células infectadas, y así impiden que la enfermedad se instale en el organismo (lea más en: agencia.fapesp.br/35856/).

Con su importante papel en la extracción de las muestras, Vidigal hace hincapié en la relevancia de la cohorte utilizada. “Trabajamos con los extremos, no solamente con relación a los casos –leves, graves y de fallecidos–, sino también con respecto a la edad, con los superancianos. Seguimos adelante con el seguimiento de esos pacientes, y estamos desarrollando nuevos proyectos con los centenarios”, añade Vidigal.

Por último, el tercer resultado está relacionado con el gen HLA-A, uno de los principales responsables de crear una especie de “escaparate” en la superficie celular para mostrarles a las células de defensa qué proteínas están dentro de aquella célula. Una variante de ese gen apareció dos veces más en individuos que padecieron la forma grave de la enfermedad.

Pos-COVID

En otro estudio, los científicos informaron acerca de un caso de gemelos idénticos (monocigóticos), de 32 años en aquel momento, que se contagiaron simultáneamente de COVID-19 grave con necesidad de internación y aplicación de oxígeno, pese a su edad y a sus buenas condiciones anteriores de salud. Coincidentemente, ambos fueron internados e intubados el mismo día, pero uno de los hermanos pasó ocho días más en el hospital y solamente este tuvo COVID largo, es decir, siguió manifestando síntomas, fundamentalmente fatiga, aun pasados siete meses de la infección.

Tras analizar el perfil de las células inmunitarias y de las respuestas específicas al SARS-COV-2, aparte de secuenciar completamente el exoma, los científicos señalaron que la evolución clínica distinta entre ambos refuerza el papel de la respuesta inmune y de la genética en el desarrollo de la enfermedad.

De acuerdo con este trabajo, publicado en Frontiers in Medicine, si bien los gemelos idénticos comparten las mismas mutaciones genéticas que pueden estar asociadas al aumento del riesgo de desarrollar la forma grave de la dolencia, la evolución clínica fue distinta. En tanto, con respecto al síndrome pos-COVID, se corroboró la existencia de una asociación entre el tiempo de internación y la persistencia de síntomas de larga duración.

“Ya se habían registrado en Brasil casos de siete duplas de gemelos idénticos adultos que fallecieron como consecuencia de la enfermedad con días de diferencia, lo que suscita la atención con relación al componente genético del COVID-19. Cuando supimos de ese par de gemelos que tuvieron la forma grave al mismo tiempo y solamente se enteró uno con relación al otro en el hospital, nos interesamos en describir el caso. El hecho de haberse infectado simultáneamente y desarrollar una forma grave de la enfermedad refuerza la hipótesis del factor genético”, afirma Vidigal, primer autor del trabajo, que también contó con el apoyo de la FAPESP.

Según el investigador, entre los parámetros sistémicos relacionados con la fatiga pos-COVID que aparecieron alterados se encuentran la ferritina (una proteína producida por el hígado implicada en el metabolismo del hierro) y la creatina quinasa (una proteína muscular).

“En investigaciones como estas es sumamente importante el trabajo en equipo, que abarca la genómica, la inmunología, la parte clínica y otras. Cuando se pretenden responder cuestiones complejas, resulta importante saber diseñar el experimento e identificar a los pacientes que pueden ayudar mejor a responder las preguntas. Y esto no es fácil”, resume Zatz.

Tamaña es la dificultad que un equipo internacional de científicos lanzó en octubre del año pasado en la revista Nature una especie de caza global de personas genéticamente resistentes a la infección con el SARS-CoV-2.

Puede leerse el artículo intitulado MUC22, HLA-A, and HLA-DOB variants and COVID-19 in resilient super-agers from Brazil en el siguiente enlace: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.975918/full.

En tanto, el estudio Follow-up of young adult monozygotic twins after simultaneous critical coronavirus disease 2019: A case report se encuentra disponible en: www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.1008585/full.