Nuevos recursos para la detección precoz del riesgo de muerte a causa de la fiebre amarilla

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Agência FAPESP* –Por Peter Moon  |  Agência FAPESP – De cada 100 personas que son picadas por mosquitos infectados con el virus de la fiebre amarilla, alrededor del 10% muestran síntomas de la enfermedad. Si bien los infectados con el virus en su gran mayoría no la desarrollan, alrededor del 40% de los que exhiben síntomas terminan muriéndose.
La fiebre amarilla es estudiada desde hace más de un siglo, y existe una vacuna bastante eficaz desde 1938. Pese a ello, aún no se conocían los síntomas predictivos específicos que los médicos podrían utilizar a los efectos de establecer un pronóstico del grado de severidad de la evolución de la enfermedad para cada paciente.
“Muchos pacientes que ingresan en el sistema de salud con el diagnóstico de fiebre amarilla aún no están muy enfermos. Varios de ellos llegan caminando al hospital, pero lo que se observa durante los días siguientes es un cuadro de desmejora acentuada, que muchas veces lleva a la muerte”, dijo Esper Kallás, profesor titular del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), en Brasil.
“Aún no se conocían distintos marcadores que pudiesen aplicar los equipos médicos con el objetivo de evaluar el pronóstico de cada paciente y que permitirían identificar cuáles serían los pacientes con mayores probabilidades de evolucionar hacia un cuadro de mayor gravedad, para poder tratarlos de acuerdo con ese pronóstico, incrementando las chances de tratamiento y de cura”, dijo Kallás.
Estos marcadores han sido ahora identificados y aparecen descritos en un artículo publicado en la revista The Lancet Infectious Diseases. Firman dicho artículo Kallás y otros 19 investigadores vinculados a la FMUSP, al Instituto de Medicina Tropical (IMT) de la FMUSP, al Instituto de Infectología de la Gobernación del Estado de São Paulo “Emílio Ribas” y al laboratorio Diagnósticos da América (Dasa). Este trabajo contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de un proyecto de investigación coordinado por la profesora Ester Sabino, directora del IMT y docente del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la FMUSP.
El objetivo de este estudio consistió en identificar los predictores de muerte medidos en el ingreso hospitalario en un conjunto de pacientes internados en el Hospital de Clínicas de la FMUSP y en el Instituto Emílio Ribas durante el brote de fiebre amarilla de 2018 en la periferia de la ciudad de São Paulo.
Entre los días 11 de enero y 10 de mayo de 2018, 118 pacientes con sospecha de fiebre amarilla fueron internados en el Hospital de Clínicas, y otros 113 pacientes en el Emílio Ribas.
Tras pasar por la triaje para la confirmación del diagnóstico, el estudio se resumió a 76 pacientes (68 varones y 8 mujeres) con la infección confirmada por el virus de la fiebre amarilla, con base en el ARN del virus de la fiebre amarilla detectable en la sangre (74 pacientes) o en la presencia del virus de la fiebre amarilla confirmada únicamente en el dictamen de la autopsia (dos pacientes). De los 76 pacientes, 27 (el 36%) murieron durante el lapso de 60 días posteriores a la internación hospitalaria.
“La infección de la fiebre amarilla se confirmó mediante la aplicación de la técnica de PCR [reacción en cadena de la polimerasa] en tiempo real en la sangre extraída en la admisión o en tejidos durante la autopsia. Secuenciamos el genoma completo del virus de la fiebre amarilla de individuos infectados y analizamos los hallazgos demográficos, clínicos y de laboratorio en el ingreso. Investigamos si cualquiera de esas medidas se correlacionaba con la muerte de los pacientes”, dijo Kallás.
Los marcadores de la enfermedad
Los investigadores detectaron que la fiebre amarilla tiende a ser más grave cuanto mayor es el paciente. “Se trata de un aspecto intuitivo. Tiene sentido que los ancianos sufran más y tiendan a tener un peor desenlace. Cuanto más avanzada es la edad del paciente, mayores son las probabilidades de que su cuadro empeore”, dijo Kallás.
El conteo de neutrófilos elevado, el aumento de la enzima hepática AST (aspartato aminotransaminasa) y la mayor carga viral también están asociados al riesgo de muerte. Los neutrófilos (o leucocitos polimorfonucleares) son células sanguíneas y constituyen una parte esencial del sistema inmunológico innato.
Los 11 pacientes con conteo de neutrófilos igual o superior a 4.000 células/ml y carga viral igual o superior a 5.1 log10 copias/ml (es decir, aproximadamente 125 mil copias del virus por mililitro de sangre) murieron, en comparación con tan solo tres muertes entre los 27 pacientes con conteos de neutrófilos menores que 4.000 células/ml y cargas virales de menos de 5.1 log10 copias/ml (menos de 125 mil copias/ml).
“El organismo puede estar intentando combatir alguna otra cosa y no el virus de la fiebre amarilla. Nuestra hipótesis indica que la multiplicación del virus en las células del intestino puede estar permitiendo el tránsito de bacterias que viven allí al torrente sanguíneo. Esta podría ser la razón para el accionamiento del sistema inmunológico y el aumento de la producción de neutrófilos. Otra posibilidad indica que la respuesta inmune se encontraría desequilibrada en el enfermo, lo cual lo llevaría a empeorar”, dijo Kallás.
Otro marcador de severidad lo constituye el aumento de la carga viral en la sangre de los pacientes.
“Al igual que sucede con la edad avanzada, parece lógico pensar que cuanto mayor sea la cantidad de virus en la sangre, peor será el pronóstico del paciente. Pero es la primera vez que alguien describe esto en un estudio”, dijo Kallás.
Por otro lado, los investigadores constataron que la coloración amarillenta de la piel de los enfermos, tan característica que le da el nombre a la enfermedad, no constituye un marcador de severidad al momento de la entrada del paciente en el hospital.
“La coloración amarillenta, producto de la destrucción de las células del hígado por el virus, solo aparece en casos de empeoramiento avanzado. En nuestro estudio, ninguno de los pacientes que murieron llegó al hospital con esa coloración”, dijo Kallás.
Sabino destaca que el estudio constituye un avance sumamente importante, pues permite que, “en el caso de un brote de fiebre amarilla como el que existe actualmente en Brasil, el peor en décadas, los médicos realicen el triaje de pacientes en el momento en que ingresan a los servicios de salud, identificando a aquellos que potencialmente podrán evolucionar hacia casos más severos. Con la anticipación de las internaciones en las unidades de terapia intensiva, se elevan las probabilidades sobrevivir”. 
El diagnóstico precoz
Luego de décadas de investigación de la fiebre amarilla, no existían hasta ahora marcadores asociados al riesgo de muerte de los pacientes en un ambiente con mayores recursos de asistencia a la salud.
“Las grandes epidemias de fiebre amarilla que ocurrieron en los países con mayor grado de desarrollo y, por ende, con mejores medios médicos y científicos como para identificar tales marcadores, ocurrieron hace décadas, prácticamente todas antes del desarrollo de la vacuna, que comenzó a probarse hace 80 años, antes de la Segunda Guerra Mundial”, dijo Kallás.
En 2017, cuando comenzó el brote reciente de fiebre amarilla en Brasil, Kallás, Sabino y sus colaboradores realizaban un trabajo de seguimiento de los pacientes con dengue, chikunguña y zika, en un intento por prever la transmisión y la distribución en Brasil de esas enfermedades igualmente provocadas por arbovirus, los virus que se trasmiten a los humanos a través de las picaduras de insectos tales como los mosquitos.
“Cuando surgieron las primeras señales del brote de fiebre amarilla, rápidamente nos percatamos de que nos encontrábamos ante las condiciones ideales como para sumar a la fiebre amarilla al enfoque de nuestras investigaciones, con miras a detectar los factores predictivos de la severidad de la enfermedad. La colaboración entre el Instituto Emílio Ribas y el Hospital de Clínicas de la FMUSP fue fundamental para concretar este aporte”, dijo Kallás.
La identificación de marcadores pronósticos en pacientes puede ayudarles a los médicos a priorizar la internación en las unidades de terapia intensiva, pues el estado general de los pacientes se deteriora rápidamente.
“Póngase en el lugar de un médico que examina a un paciente diagnosticado con fiebre amarilla y que ha sido internado. No se sabía cuál sería el pronóstico más probable de un paciente así. Lo que se verificaría sería una desmejora sumamente acentuada y rápida, o no. Nuestro trabajo ayudará a entender qué sucede con esos pacientes. Los que exhiban todos los marcadores de severidad al momento de la internación serán los que correrán mayores riesgos de morir. Por ende, a los médicos les será posible establecer prioridades y derivar a esos pacientes más precozmente hacia terapia intensiva”, dijo Kallás.
Al mismo tiempo, la destinación de recursos mejoraría al priorizarse los análisis de laboratorio más útiles a los efectos de determinar si un paciente podría tener un resultado mejor.
El artículo Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study (doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30125-2), de Esper G. Kallás, Luiz Gonzaga D’Elia Zanella, Carlos Henrique V. Moreira, Renata Buccheri, Gabriela B. F. Diniz, Anna Carla P. Castiñeiras, Priscilla R. Costa, Juliana Z. C. Dias, Mariana P. Marmorato, Alice T. W. Song, Alvino Maestri, Igor C. Borges, Daniel Joelsons, Natalia B. Cerqueira, Nathália C. Santiago y Souza, Ingra Morales Claro, Ester C. Sabino, José Eduardo Levi, Vivian Avelino-Silva y Yeh-Li Ho, se encuentra publicado en el siguiente enlace: www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(19)30125-2/fulltext.

<p><strong>Por Peter Moon  |  Agência FAPESP</strong> – De cada 100 personas que son picadas por mosquitos infectados con el virus de la fiebre amarilla, alrededor del 10% muestran síntomas de la enfermedad. Si bien los infectados con el virus en su gran mayoría no la desarrollan, alrededor del 40% de los que exhiben síntomas terminan muriéndose.</p>
<p>La fiebre amarilla es estudiada desde hace más de un siglo, y existe una vacuna bastante eficaz desde 1938. Pese a ello, aún no se conocían los síntomas predictivos específicos que los médicos podrían utilizar a los efectos de establecer un pronóstico del grado de severidad de la evolución de la enfermedad para cada paciente.</p>
<p>“Muchos pacientes que ingresan en el sistema de salud con el diagnóstico de fiebre amarilla aún no están muy enfermos. Varios de ellos llegan caminando al hospital, pero lo que se observa durante los días siguientes es un cuadro de desmejora acentuada, que muchas veces lleva a la muerte”, dijo <b><a href="https://bv.fapesp.br/pt/pesquisador/6909/esper-georges-kallas" target="_blank">Esper Kallás</a></b>, profesor titular del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP), en Brasil.</p>
<p>“Aún no se conocían distintos marcadores que pudiesen aplicar los equipos médicos con el objetivo de evaluar el pronóstico de cada paciente y que permitirían identificar cuáles serían los pacientes con mayores probabilidades de evolucionar hacia un cuadro de mayor gravedad, para poder tratarlos de acuerdo con ese pronóstico, incrementando las chances de tratamiento y de cura”, dijo Kallás.</p>
<p>Estos marcadores han sido ahora identificados y aparecen descritos en un artículo <b><a href="https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(19)30125-2/fulltext" target="_blank">publicado</a></b> en la revista <i>The Lancet Infectious Diseases</i>. Firman dicho artículo Kallás y otros 19 investigadores vinculados a la FMUSP, al Instituto de Medicina Tropical (IMT) de la FMUSP, al Instituto de Infectología de la Gobernación del Estado de São Paulo “Emílio Ribas” y al laboratorio Diagnósticos da América (Dasa). Este trabajo contó con el <b><a href="https://bv.fapesp.br/pt/auxilios/95563" target="_blank">apoyo de la FAPESP</a></b> en el marco de un proyecto de investigación coordinado por la profesora <b><a href="https://bv.fapesp.br/pt/pesquisador/3785/ester-cerdeira-sabino" target="_blank">Ester Sabino</a></b>, directora del IMT y docente del Departamento de Enfermedades Infecciosas y Parasitarias de la FMUSP.</p>
<p>El objetivo de este estudio consistió en identificar los predictores de muerte medidos en el ingreso hospitalario en un conjunto de pacientes internados en el Hospital de Clínicas de la FMUSP y en el Instituto Emílio Ribas durante el brote de fiebre amarilla de 2018 en la periferia de la ciudad de São Paulo.</p>
<p>Entre los días 11 de enero y 10 de mayo de 2018, 118 pacientes con sospecha de fiebre amarilla fueron internados en el Hospital de Clínicas, y otros 113 pacientes en el Emílio Ribas.</p>
<p>Tras pasar por la triaje para la confirmación del diagnóstico, el estudio se resumió a 76 pacientes (68 varones y 8 mujeres) con la infección confirmada por el virus de la fiebre amarilla, con base en el ARN del virus de la fiebre amarilla detectable en la sangre (74 pacientes) o en la presencia del virus de la fiebre amarilla confirmada únicamente en el dictamen de la autopsia (dos pacientes). De los 76 pacientes, 27 (el 36%) murieron durante el lapso de 60 días posteriores a la internación hospitalaria.</p>
<p>“La infección de la fiebre amarilla se confirmó mediante la aplicación de la técnica de PCR [<i>reacción en cadena de la polimerasa</i>] en tiempo real en la sangre extraída en la admisión o en tejidos durante la autopsia. Secuenciamos el genoma completo del virus de la fiebre amarilla de individuos infectados y analizamos los hallazgos demográficos, clínicos y de laboratorio en el ingreso. Investigamos si cualquiera de esas medidas se correlacionaba con la muerte de los pacientes”, dijo Kallás.</p>
<p><b>Los marcadores de la enfermedad</b></p>
<p>Los investigadores detectaron que la fiebre amarilla tiende a ser más grave cuanto mayor es el paciente. “Se trata de un aspecto intuitivo. Tiene sentido que los ancianos sufran más y tiendan a tener un peor desenlace. Cuanto más avanzada es la edad del paciente, mayores son las probabilidades de que su cuadro empeore”, dijo Kallás.</p>
<p>El conteo de neutrófilos elevado, el aumento de la enzima hepática AST (aspartato aminotransaminasa) y la mayor carga viral también están asociados al riesgo de muerte. Los neutrófilos (o leucocitos polimorfonucleares) son células sanguíneas y constituyen una parte esencial del sistema inmunológico innato.</p>
<p>Los 11 pacientes con conteo de neutrófilos igual o superior a 4.000 células/ml y carga viral igual o superior a 5.1 log10 copias/ml (es decir, aproximadamente 125 mil copias del virus por mililitro de sangre) murieron, en comparación con tan solo tres muertes entre los 27 pacientes con conteos de neutrófilos menores que 4.000 células/ml y cargas virales de menos de 5.1 log10 copias/ml (menos de 125 mil copias/ml).</p>
<p>“El organismo puede estar intentando combatir alguna otra cosa y no el virus de la fiebre amarilla. Nuestra hipótesis indica que la multiplicación del virus en las células del intestino puede estar permitiendo el tránsito de bacterias que viven allí al torrente sanguíneo. Esta podría ser la razón para el accionamiento del sistema inmunológico y el aumento de la producción de neutrófilos. Otra posibilidad indica que la respuesta inmune se encontraría desequilibrada en el enfermo, lo cual lo llevaría a empeorar”, dijo Kallás.</p>
<p>Otro marcador de severidad lo constituye el aumento de la carga viral en la sangre de los pacientes.</p>
<p>“Al igual que sucede con la edad avanzada, parece lógico pensar que cuanto mayor sea la cantidad de virus en la sangre, peor será el pronóstico del paciente. Pero es la primera vez que alguien describe esto en un estudio”, dijo Kallás.</p>
<p>Por otro lado, los investigadores constataron que la coloración amarillenta de la piel de los enfermos, tan característica que le da el nombre a la enfermedad, no constituye un marcador de severidad al momento de la entrada del paciente en el hospital.</p>
<p>“La coloración amarillenta, producto de la destrucción de las células del hígado por el virus, solo aparece en casos de empeoramiento avanzado. En nuestro estudio, ninguno de los pacientes que murieron llegó al hospital con esa coloración”, dijo Kallás.</p>
<p>Sabino destaca que el estudio constituye un avance sumamente importante, pues permite que, “en el caso de un brote de fiebre amarilla como el que existe actualmente en Brasil, el peor en décadas, los médicos realicen el triaje de pacientes en el momento en que ingresan a los servicios de salud, identificando a aquellos que potencialmente podrán evolucionar hacia casos más severos. Con la anticipación de las internaciones en las unidades de terapia intensiva, se elevan las probabilidades sobrevivir”. </p>
<p><b>El diagnóstico precoz</b></p>
<p>Luego de décadas de investigación de la fiebre amarilla, no existían hasta ahora marcadores asociados al riesgo de muerte de los pacientes en un ambiente con mayores recursos de asistencia a la salud.</p>
<p>“Las grandes epidemias de fiebre amarilla que ocurrieron en los países con mayor grado de desarrollo y, por ende, con mejores medios médicos y científicos como para identificar tales marcadores, ocurrieron hace décadas, prácticamente todas antes del desarrollo de la vacuna, que comenzó a probarse hace 80 años, antes de la Segunda Guerra Mundial”, dijo Kallás.</p>
<p>En 2017, cuando comenzó el brote reciente de fiebre amarilla en Brasil, Kallás, Sabino y sus colaboradores realizaban un trabajo de seguimiento de los pacientes con dengue, chikunguña y zika, en un intento por prever la transmisión y la distribución en Brasil de esas enfermedades igualmente provocadas por arbovirus, los virus que se trasmiten a los humanos a través de las picaduras de insectos tales como los mosquitos.</p>
<p>“Cuando surgieron las primeras señales del brote de fiebre amarilla, rápidamente nos percatamos de que nos encontrábamos ante las condiciones ideales como para sumar a la fiebre amarilla al enfoque de nuestras investigaciones, con miras a detectar los factores predictivos de la severidad de la enfermedad. La colaboración entre el Instituto Emílio Ribas y el Hospital de Clínicas de la FMUSP fue fundamental para concretar este aporte”, dijo Kallás.</p>
<p>La identificación de marcadores pronósticos en pacientes puede ayudarles a los médicos a priorizar la internación en las unidades de terapia intensiva, pues el estado general de los pacientes se deteriora rápidamente.</p>
<p>“Póngase en el lugar de un médico que examina a un paciente diagnosticado con fiebre amarilla y que ha sido internado. No se sabía cuál sería el pronóstico más probable de un paciente así. Lo que se verificaría sería una desmejora sumamente acentuada y rápida, o no. Nuestro trabajo ayudará a entender qué sucede con esos pacientes. Los que exhiban todos los marcadores de severidad al momento de la internación serán los que correrán mayores riesgos de morir. Por ende, a los médicos les será posible establecer prioridades y derivar a esos pacientes más precozmente hacia terapia intensiva”, dijo Kallás.</p>
<p>Al mismo tiempo, la destinación de recursos mejoraría al priorizarse los análisis de laboratorio más útiles a los efectos de determinar si un paciente podría tener un resultado mejor.</p>
<p>El artículo <i>Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study</i> (doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30125-2), de Esper G. Kallás, Luiz Gonzaga D’Elia Zanella, Carlos Henrique V. Moreira, Renata Buccheri, Gabriela B. F. Diniz, Anna Carla P. Castiñeiras, Priscilla R. Costa, Juliana Z. C. Dias, Mariana P. Marmorato, Alice T. W. Song, Alvino Maestri, Igor C. Borges, Daniel Joelsons, Natalia B. Cerqueira, Nathália C. Santiago y Souza, Ingra Morales Claro, Ester C. Sabino, José Eduardo Levi, Vivian Avelino-Silva y Yeh-Li Ho, se encuentra publicado en el siguiente enlace: <b><a href="http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(19)30125-2/fulltext" target="_blank">www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(19)30125-2/fulltext</a></b>. </p>
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