Para replicarse, el SARS-CoV-2 hace que las células del cerebro aumenten su gasto energético

Esta constatación se concretó mediante experimentos con hámsteres y con cultivos aislados de astrocitos de los roedores

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Las alteraciones en la memoria reciente y la confusión mental se encuentran entre las secuelas neurológicas más comunes del COVID-19. En tal sentido, experimentos con hámsteres realizados en la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, pueden ayudar a entender de qué manera surgen estos síntomas e incluso señalar, quizá, un camino para combatirlos.

Esta investigación se llevó a cabo con animales vivos y también con cultivos aislados in vitro de astrocitos del sistema nervioso central de los roedores. Y sus resultados sugieren que la infección provocada por el SARS-CoV-2 acelera el metabolismo de esas células nerviosas y les hace aumentar el consumo de moléculas que se utilizan para la generación de energía, tales como las de glucosa y el aminoácido glutamina.

El gran problema reside en que la glutamina también es importante para la síntesis de glutamato –el principal neurotransmisor implicado en la comunicación entre neuronas–, que aparentemente queda perjudicada. En los animales, la presencia del virus y alteraciones al nivel de las proteínas relacionadas con el metabolismo energético se observaron en el hipocampo (un área del cerebro fundamental para la consolidación de la memoria y para el aprendizaje) y en la corteza (también importante para la memoria, la cognición y el lenguaje).

“Por lo que todo indica, el SARS-CoV-2 sobreactiva el metabolismo de los astrocitos de manera tal de obtener más energía para replicar su material genético y producir nuevas partículas virales. Tan es así que, cuando aplicamos una droga para bloquear la glutaminólisis [la producción de energía con base en la glutamina], la replicación viral en las células en cultivo se redujo alrededor de un tercio”, comenta Jean Pierre Peron, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB-USP), investigador de la Plataforma Científica Pasteur-USP (SPPU) y coordinador de la investigación.

Este proyecto contó con la colaboración de grupos de la Universidad de Campinas (Unicamp) y del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) que cuenta con el apoyo de la FAPESP y que tiene sede en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). Y recibió aportes de la FAPESP en el marco de siete proyectos (20/06145-4, 20/07251-2, 17/27131-9, 15/15626-8, 20/04579-7, 20/04746-0 y 15/25364-0). Sus resultados preliminares se publicaron en el repositorio bioRxiv, en un artículo aún sin revisión por pares.

Evidencias anteriores

Los astrocitos son las células más abundantes del sistema nervioso central, y entre sus diversas funciones se encuentra la de brindar soporte para el funcionamiento de las neuronas, al suministrar nutrientes tales como glucosa y glutamina, por ejemplo. También regulan la concentración de neurotransmisores y de otras sustancias con potencial para interferir en el funcionamiento neuronal, como el potasio. Asimismo, integran la barrera hematoencefálica, que protege al cerebro contra patógenos y toxinas.

También en 2020, el grupo coordinado por Thiago Cunha en la FMRP-USP analizó el tejido cerebral de personas que murieron como consecuencia del COVID-19 y confirmó la presencia del SARS-CoV-2 en el interior de los astrocitos.

En tanto, en la Unicamp, el equipo de Daniel Martins-de-Souza demostró que el nuevo coronavirus es capaz de infectar y de replicarse en astrocitos humanos derivados de células madre pluripotentes inducidas (IPS, por sus siglas en inglés), un método que consiste en reprogramar células adultas de la piel o de otros tejidos de fácil acceso (lea más en: agencia.fapesp.br/34415). 

Pruebas in vitro realizadas en aquel momento indicaron que la infección inducía alteraciones en vías bioquímicas relacionadas con el metabolismo energético. Y este hallazgo se ha visto reforzado ahora con los experimentos realizados en la SPPU.

“Todo este conjunto de datos sugiere que el compromiso del sistema nervioso central en las personas infectadas con el SARS-CoV-2 pasa por los astrocitos, y el metabolismo de la energía cumple un papel importante en este proceso”, le dice Martins-de-Souza a Agência FAPESP.

Resultados recientes

Tras infectar astrocitos de hámsteres con el SARS-CoV-2, los investigadores observaron que las células empezaron a producir moléculas inflamatorias (citoquinas) y notaron un cambio en la expresión de proteínas relacionadas con el metabolismo del carbono (glucosa). Al analizar los metabolitos presentes en el cultivo de células, se percataron de que algunas sustancias aparecían muy en merma en comparación con el grupo de control (de astrocitos no infectados).

“Vimos que había una menor cantidad de glutamina y de otras moléculas implicadas en la generación de energía y en la síntesis de proteínas, tales como aspartato, piruvato y α-cetoglutarato. Este resultado sugiere que las células están muy activadas metabólicamente. Estimamos que esto sucede porque el virus demanda más energía para replicarse”, explica Peron.

En otro experimento, se pusieron los cultivos de astrocitos en un aparato con el cual se mide el consumo de glucosa y de oxígeno, una técnica conocida con el nombre de respirometría. Este análisis confirmó la aceleración del metabolismo en las células infectadas.

“Como se trata del sistema nervioso central, nos llamó la atención el hecho de que la glutamina apareciera en merma, pues esta constituye la materia prima para la síntesis del glutamato y alrededor del 90 % de las sinapsis están mediadas por ese neurotransmisor. Por ende, aparentemente, la infección provoca un desequilibrio de energía que, a su vez, deriva en un desequilibrio en los niveles de glutamato. Es posible que esto altere el funcionamiento de las neuronas, pero es algo que aún debe ponerse a prueba”, afirma el profesor del ICB-USP.

Cuando se aplicó en los astrocitos infectados una droga capaz de bloquear la glutaminólisis, disminuyó la replicación viral: se registró una caída tanto de la concentración de ARN vírico como de la cantidad de partículas de SARS-CoV-2 presentes en el medio de cultivo.

En las pruebas in vivo, se infectó a los hámsteres por vía intranasal, y se monitoreó la presencia del virus en el sistema nervioso central hasta el 14º día. Fue posible observar que, al igual que sucedió in vitro, la infección indujo la producción de citoquinas inflamatorias y también provocó alteraciones en el perfil cerebral de proteínas.

“Observamos la presencia de partículas virales en el hipocampo y en la corteza, dos regiones ricas en glutamato. Y detectamos también alteraciones en diversas proteínas relacionadas con el metabolismo del carbono y de la glutamina. Esto nos lleva a pensar que algo similar estaría sucediendo en humanos y quizá sea ese el origen de síntomas tales como la pérdida de memoria, el deterioro cognitivo, la dificultad de concentración y la confusión mental”, opina Peron.

Martins-de-Souza comenta que en las pruebas con astrocitos humanos ya se había registrado una disminución de la glutamina. “Estos nuevos hallazgos confirman que la glutaminólisis es un proceso importante para la replicación viral. Por ende, estamos refiriéndonos a un blanco en el cerebro que puede explorarse en la búsqueda de terapias”, afirma.

Para Peron, algo más factible de testearse a corto plazo es el tratamiento de las secuelas neurológicas del COVID-19 con fármacos capaces de modular las sinapsis mediadas por el glutamato. Estos medicamentos ya se aplican en pacientes con alzhéimer.

Puede leerse el artículo intitulado SARS-CoV-2 Infection Impacts Carbon Metabolism and Depends on Glutamine for Replication in Syrian Hamster Astrocytes en el siguiente enlace: www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.10.23.465567v1.