‘Podemos vislumbrar un futuro sin cáncer’, dice el director del Instituto Ludwig de Investigaciones

En visita a Brasil, el médico Chi Van Dang –uno de los científicos más citados en el área de la oncología– se refirió a los avances en el tratamiento y en el desarrollo de herramientas para la detección precoz que, a su juicio, harán posible identificar tumores en un estadio muy inicial

Por Karina Toledo | Agência FAPESP, y Ricardo Zorzetto | Pesquisa FAPESP – Chi Van Dang, médico estadounidense de origen vietnamita y actual director científico del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer (LICR), con sede en Nueva York, tiene una visión optimista acerca del futuro de la oncología. A su juicio, los avances en el tratamiento que se han venido concretando durante los últimos años y el desarrollo de herramientas para la detección precoz harán posible identificar tumores en estadios muy iniciales y eliminarlos antes de que se desarrollen. “Creo que en la próxima década curaremos más pacientes, cada vez más. Por eso tengo una visión sumamente entusiasta y positiva”, dijo en noviembre, durante su primera visita a Brasil.

Dang se volvió internacionalmente conocido por haber ayudado a dilucidar de qué manera ciertas alteraciones en el funcionamiento de los genes de la familia MYC llevan a las células a adoptar una vía de producción de energía distinta a la usual, lo que favorece el desarrollo de tumores. Hace poco más de una década, su laboratorio fue el primero en mostrar que las células tumorales con los genes MYC mutados o funcionando de manera aberrante producen energía mediante fermentación: en las células sanas, esta síntesis transcurre preferentemente a través de la respiración, que consume oxígeno, y la fermentación solamente se emplea en ausencia de ese gas. A este cambio metabólico se lo conoce como efecto Warburg, y fue descubierto por el médico alemán Otto Warburg (1883-1970), ganador del Nobel de Medicina o Fisiología en el año 1931. Si bien se trata de una vía menos eficiente para producir energía, la fermentación les permite a las células acumular más fácilmente ingredientes para su multiplicación. Los trabajos del grupo de Dang dieron impulso a la hipótesis de que las células tumorales pueden volverse dependientes de esa vía de generación de energía y de nutrientes específicos que podrían convertirse en blanco de fármacos contra el cáncer. Algunas propuestas de tratamiento basadas en esta idea se encuentran en diferentes estadios de ensayos con seres humanos.

Dang nació en Saigón, actual ciudad Ho Chi Minh, antigua capital del Vietnam del Sur. Era uno de los diez hijos del primer neurocirujano del país, quien también fue rector de la Escuela de Medicina de la Universidad de Saigón. Se mudó a Estados Unidos en 1967, durante la Guerra de Vietnam, y siguió la carrera de química en la Universidad de Michigan. En 1978 culminó su doctorado, también en química, en la Universidad de Georgetown, antes de graduarse también en medicina por la Universidad Johns Hopkins, en donde actualmente es docente.

En noviembre estuvo en São Paulo para participar de la celebración de los 20 años de la conclusión del Genoma FAPESP, que debería haberse realizado en 2020, pero que se postergó debido a la pandemia. Ese proyecto secuenció el genoma de la bacteria Xylella fastidiosa, causante de la clorosis variegada de los cítricos, una enfermedad conocida en Brasil como amarelinho que derribaba la producción de los naranjales paulistas. Esa empresa capacitó a diversos grupos para realizar la secuenciación de genomas en el país y derivó en el Proyecto Genoma Humano del Cáncer, desarrollado en colaboración con el Instituto Ludwig, que secuenció los genes expresados en tumores de gran incidencia en Brasil. En el referido evento, que también sirvió de marco para la culminación del ciclo celebratorio del 60º aniversario de la FAPESP, Dang le rindió tributo al médico y bioquímico Ricardo Renzo Brentani (1937-2011), creador y primer director del brazo brasileño del LICR. Brentani también fue director presidente del Consejo Técnico Administrativo de la FAPESP.

A continuación pueden leerse los principales tramos de la entrevista que Dang le concedió el día 22 de noviembre a Agência FAPESP y a la revista Pesquisa FAPESP.

Agência FAPESP – Cuando se convirtió en editor en jefe de la revista Cancer Research, en 2018, usted escribió que “podemos empezar a usar la palabra cura sin dudar y con una esperanza sustancial en que la ciencia cumplirá esa promesa”. ¿Qué es lo que le da tanta confianza en que será posible arribar a una cura del cáncer?
Chi Van Dang – Los médicos y los oncólogos suelen mantener una cierta distancia al respecto de la palabra cura. Creo que el Proyecto Genoma Humano del Cáncer realmente señaló el derrotero hacia la biología y la medicina del cáncer. Asimismo, la evolución del conocimiento que experimentamos durante las últimas décadas ha sido tremenda. A partir del Proyecto Genoma se desarrollaron nuevos fármacos. Yo atendía pacientes con leucemia mieloide crónica y no contábamos con una terapia muy buena. Ahora es posible tomar una pastilla y vivir con la enfermedad. Entre los últimos diez y cinco años hemos sido testigos del progreso de la inmunoterapia. Realmente creo que podemos usar la palabra cura al hablar de la preparación de nuestro sistema de defensa para luchar contra el cáncer. Durante la próxima década empezaremos a curar más pacientes, cada vez más. Por eso tengo una visión sumamente entusiasta y positiva.

Agência FAPESP – En términos de prevención y tratamiento, ¿cree en un futuro libre del cáncer?
Dang – Podemos vislumbrar un futuro sin cáncer. La detección precoz de tumores mediante la utilización de las herramientas más recientes, como la biopsia líquida, que se realiza con base en una muestra de sangre, permitirá detectar el problema con la antelación suficiente como para evitar que el cáncer se desarrolle. En tal sentido, estimo que tendremos un mundo libre de cáncer en un futuro que ya logramos vislumbrar, debido a las tecnologías de identificación muy temprana del cáncer. Hay empresas que están haciéndolo. Esta área evolucionará entre los próximos cinco y diez años a tal punto que, en lugar de ir al médico para pasar por un chequeo regular, a la persona podrá sencillamente extraérsele una muestra de sangre y entonces aguardará la respuesta del laboratorio diciéndole “acá hay una señal que indica que debemos rastrear en dónde está el cáncer y librarnos de él”.

Agência FAPESP – ¿Cuáles son los próximos retos que habrá afrontar en la investigación sobre el cáncer?
Dang – Puede pensarse en los términos de las preguntas que pretendemos responder. Hay una serie de cosas que aún no entendemos demasiado bien, como la inmunooncología. ¿Por qué algunos pacientes responden muy bien al tratamiento y otros no? Realmente debemos realizar esfuerzos allí. Un tema relevante reside en entender el papel de nuestro microbioma. Las bacterias, los virus y los hongos forman íntimamente parte de nosotros. Nuestra salud depende del microbioma. En la próxima década habrá cada vez más estudios en busca de identificar qué es posible manipular en esos microorganismos para prevenir o incluso para tratar el cáncer, para hacer que el cáncer responda mejor a los tratamientos. Uno de los logros recientes más notables, y que yo probablemente habría pensado que era ciencia ficción si lo hubiese leído en la literatura médica hace 20 años, es el trasplante fecal. Es posible hacer que pacientes que no responden a la inmunoterapia pasen a responder cuando se les trasplantan los microbiomas de personas en las cuales la inmunoterapia funciona. Esto ya es una realidad. Existen muchas cosas sobre la dieta y sobre cómo la misma afecta el desarrollo o el tratamiento del cáncer que deben estudiarse, por ejemplo. Y nuevamente, el microbioma puede cumplir un papel al respecto de esto. Debemos entender mejor de qué manera metabolizan lo que comemos las bacterias y, con base en los productos químicos que generan, crean condiciones más inflamatorias o anticancerígenas. Desde la óptica de la salud pública, podemos empezar a aconsejarles a las personas: aparte de dejar de fumar, pueden beneficiarse si consumen determinados tipos de alimentos.

Agência FAPESP – ¿De qué manera ha venido ayudando a combatir el cáncer su trabajo sobre el metabolismo de las células tumorales?
Dang – A finales de la década de 1990, hallamos una relación entre los genes vinculados con el cáncer y el metabolismo de las células. Esto nos llevó al metabolismo del cáncer. Durante los últimos 20 años, el reto consistió en encontrar el punto ideal para interferir en el metabolismo y lograr la regresión de los tumores sin perjudicar al resto del organismo. La lección que aprendimos entre los últimos cinco y diez años indica que, sea cual sea el blanco, debemos acertarles a las células tumorales y proteger el sistema inmunológico. Esta área del inmunometabolismo está emergiendo del metabolismo del cáncer. Este año, algunos colaboradores y yo hemos publicamos un artículo en el que demostramos que la colina [la vitamina B8] de la dieta puede ser convertida por las bacterias del intestino en una sustancia química que luego se transforma en el hígado en un compuesto que activa el sistema inmunológico. De este modo, en experimentos con animales, fue posible obtener una mejor respuesta a la inmunoterapia al crear condiciones más inflamatorias. Y surgieron empresas con base en este escenario que creamos. Incluso existe un medicamento para tratar la leucemia mieloide aguda, aprobado por la FDA, la agencia reguladora de Estados Unidos, que actúa en el metabolismo de las células tumorales y está proporcionándoles una sobrevida mayor a esos pacientes.

Agência FAPESP – ¿Por qué es tan difícil encontrar fármacos que actúen sobre las células cancerígenas, pero no así sobre las normales?
Dang – Ambos tipos de células comparten diversas vías metabólicas. El tema es identificar si las células cancerígenas son más vulnerables a la interferencia en ciertas vías metabólicas que, pongámosle, los linfocitos T que combaten el cáncer. Existe un intento basado en algunos de los estudios que realizamos sobre el metabolismo de la glutamina [un aminoácido que puede utilizarse como alternativa a la glucosa en la producción de energía], del cual dependen algunas células cancerígenas. En este caso, la inhibición de esa vía en las células cancerígenas estimula al sistema inmunológico. Este puede ser un punto ideal de interferencia. Una empresa está desarrollando un compuesto con posibilidades de convertirse en un medicamento que se encuentra pasando por ensayos clínicos en fase I. Veremos qué sucede. Esperamos que ese sea un blanco ideal, pero quizá no sea el único.

Agência FAPESP – No existe una bala de plata contra el cáncer. Serían necesarias muchas, pues son cánceres muchas enfermedades distintas.
Dang – Eso es absolutamente correcto. La gente generalmente piensa que el cáncer es una sola enfermedad, pero existen más de 200 tipos. Incluso las terapias blanco, orientadas para actuar sobre proteínas específicas cuya función se encuentra alterada en el cáncer, solamente funcionan contra ciertos tipos de cáncer, aquellos que tienen la alteración genética que llevó al mal funcionamiento de las proteínas. Por ende, estamos viéndonosla con ese nivel de complejidad. En las investigaciones sobre el cáncer, esperamos arribar a principios sencillos que puedan explotarse en diversos tipos de tumores. La inmunoterapia funciona contra distintos tipos de cáncer. Creo y espero que el microbioma constituya otra oportunidad. Lo que necesitamos es una cartuchera con varias balas de plata. Llegaremos a eso.

Agência FAPESP – Usted visitó el Icesp, el Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo. ¿Qué puede decir al respecto de la investigación sobre el cáncer en Brasil? ¿Cómo cree que el país puede hacer su aporte ante los desafíos mencionados anteriormente?
Dang – Me impresionó mucho el hecho de que un hospital público del cáncer haga investigación científica de muy alto nivel. Además, existe una unidad de ensayos clínicos que apunta a incluir a los pacientes en estudios de fase I. La ingeniosidad de los investigadores brasileños reside en explotar lo que hacen mejor. Esto también lo ilustra el Proyecto Genoma de la FAPESP, el motivo de esta celebración. La oportunidad de poner el foco en problemas específicos será fundamental. Me encanta seguir de cerca y ver el impacto, que sé que llegará. Como en todos los lugares, cuando existen recursos y personas muy talentosas, se genera un mayor impacto. Lo que puedo decirle al gobierno de acá es que la investigación científica es importante. Como siempre digo en Estados Unidos, inviertan más y obtendrán un mayor retorno.

Agência FAPESP – Usted es un defensor de la cronoterapia. ¿Podría explicar qué es y qué evidencias la apoyan?
Dang – La cronoterapia existe desde hace algunas décadas. Como se sabe, existen el ciclo de vigilia y sueño a causa del ciclo solar del día y la noche. Muchas de nuestras células, si no todas, poseen relojes moleculares que sincronizan su funcionamiento con nuestras actividades diarias. Cuando dormimos, las células descansan. Cuando estamos despiertos, están activas. Una pista de que el ritmo circadiano es importante para la salud proviene de los estudios con personas que trabajan durante la noche. Esos estudios se realizaron con decenas de miles de individuos, especialmente con mujeres. El resultado indica que las personas que trabajan en el turno noche están sujetas a un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama. La cuestión es: ¿por qué? Imaginamos que la razón de ello puede radicar en la desincronización entre el ciclo de sueño y vigilia de la persona y el reloj interno de sus células. Esto puede generar inflamación, que ayuda a desencadenar el cáncer. Algunas experiencias son fascinantes. Si a las ratas, que son más activas a la noche, se les modifica el horario en el que se les ofrece comida, dándosela de día en lugar de a la noche, se vuelven más obesas, aun cuando no se altere la cantidad de calorías que ingieren. Esto nos enseña que el reloj circadiano es importante. De regreso a la cronoterapia: se cree que las células normales mantienen sus ritmos circadianos regulados, mientras que las cancerígenas pierden ese ritmo. Si observamos la literatura médica sobre radioterapia para el cáncer, veremos que los pacientes tratados por la tarde exhiben una respuesta distinta a la de los tratados por la mañana. Lo propio sucede con la utilización de medicamentos. Existe un ensayo clínico que sugiere que, para el cáncer de colon, habrá beneficios de administrarse un cierto tipo de quimioterapia por la mañana en lugar de a la tarde. Estimo que tiene más que ver con el hecho de preservar los tejidos sanos que con que las células tumorales se encuentren más vulnerables. Esto también se ha informado recientemente con relación a la inmunoterapia. Con los pacientes a quienes se les aplicó el tratamiento de mañana se obtuvieron resultados distintos a los de los que fueron tratados por la tarde. Aún no se entiende bien por qué. Hay algo sobre el sistema inmunológico, que sabemos que se comporta de manera distinta por la mañana y por la tarde.

Agência FAPESP – ¿Existe en general un mejor horario para realizar el tratamiento?
Dang – Depende del tratamiento y del tumor. Ciertos tipos de cáncer mantienen su reloj. Realmente necesitamos entender mejor esta área.

Agência FAPESP – ¿Ustedes estudian los relojes de distintos tumores en su laboratorio?
Dang – Sí, es un área de interés que tenemos actualmente. Me interesan las áreas en las cuales no hay mucha gente. No son muchos los que trabajan en esto en este momento.

Agência FAPESP – ¿Esos estudios son con animales?
Dang – En modelos animales. A decir verdad, espero hacerlos con humanos lo más pronto posible, ahora que formo parte del centro del cáncer de la Universidad Johns Hopkins y trabajo con colegas clínicos.

Agência FAPESP – Usted hizo alusión a varios factores del estilo de vida relacionados con el cáncer, entre ellos la dieta y el sueño. ¿Son tan importantes como la genética?
Dang – Los factores ambientales desempeñan claramente un papel. Ha habido estudios realizados en Estados Unidos con base en el código postal de los participantes que señalaban el área en donde vivían. Dependiendo del lugar en donde una persona vive, el riesgo de padecer cáncer puede ser mayor a causa de la exposición ambiental. Hay mucho por conocerse sobre cómo contribuyen los contaminantes ambientales, la dieta o el tabaquismo secundario en lo concerniente al riesgo de padecer cáncer.

Agência FAPESP – ¿Qué le fascina en la investigación sobre el cáncer?
Dang – Uno de los pensamientos que me desafían y que pienso casi que a diario me indica que, colectivamente, poseemos una gran capacidad intelectual en el mundo para combatir el cáncer, que en realidad son centenas de enfermedades. Lo que me fascina es intentar descubrir cómo emplear esa capacidad para resolver un problema complejo, reducirlo a algo sencillo para que podamos marcar la diferencia en la vida de la gente. Todos los días intento pensar en algo distinto. Siempre podemos hacer más de lo mismo, pero necesitamos ser imaginativos para intentar hallar eslabones perdidos. Por eso entré en el área del ritmo circadiano y de la dieta. A lo mejor parecen temas periféricos, pero debemos entender esos factores para intentar modificar la situación. También estoy fascinado con el hecho de que en los últimos años se ha descubierto que los microbios cumplen un papel importante en nuestra salud. Estimo que esto constituye una gran mina de oro por explorarse. Nuestro trabajo está empezando lentamente a entrar en ello también mediante la observación del metabolismo microbiano.

Agência FAPESP – ¿Qué consejos les daría a los estudiantes brasileños a los que les interesa la investigación sobre el cáncer?
Dang – Antes que nada, les aconsejo descubrir cuál es su pasión, qué los motiva. Ese es un factor importante para el éxito. En segundo lugar, les aconsejaría conocer profundamente la literatura científica e identificar preguntas que aún no han sido respondidas. Ese puede ser el eslabón perdido que los lleve a hacer algo grande. No hay problema en hacer cosas incrementales mientras se están capacitando. Pero vayan por cuenta propia, encuentren las lagunas e intenten llenarlas. Exploren áreas que están surgiendo o áreas en las cuales las personas aún no han pensado.

Agência FAPESP – La FAPESP y el Instituto Ludwig hicieron un aporte importante a la ciencia con el Proyecto Genoma del Cáncer. ¿Una colaboración así sería posible en el futuro? ¿En qué área?
Dang – La FAPESP y el Ludwig realmente causaron un impacto, no solamente acá, sino en todo el mundo con el análisis del transcriptoma del cáncer. Estoy ansioso para que esa asociación siga adelante. Es sumamente importante sumar ideas desde diferentes rincones del mundo. Ningún lugar resolverá por sí solo un gran problema. Estamos debatiendo esas posibilidades.

Agência FAPESP – ¿Podría darnos algún spoiler sobre cuáles son los principales problemas?
Dang – Las enfermedades infecciosas siempre han constituido un gran problema en Brasil, y hay gente trabajando con los microbiomas. Esto podría erigirse como una conexión entre la ciencia microbiana, el cáncer y la inmunología. Podemos pensar juntos. Quizá podamos empezar con becarios o pasantes que puedan trabajar juntos en proyectos combinados y explorar las oportunidades para, posteriormente, comprometernos a lo mejor con un gran proyecto.