"Pronto podremos controlar el VIH sin tener que tomar medicamentos diariamente"

En entrevista con Agência FAPESP, Frank Kirchhoff, ganador del Premio Leibniz, se refirió a estrategias prometedoras en el combate contra el virus causante de la pandemia del Sida

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Diversos subtipos del virus VIH pueden causar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida en humanos (Sida), pero existen evidencias científicas que indican que la pandemia del Sida, que afecta actualmente a alrededor de 35 millones de personas en el mundo, estaría relacionada con un grupo viral específico: el VIH-1 M.

La comprensión del mecanismo evolutivo que tornó a ese linaje mucho más eficaz que los otros es el objetivo del científico Frank Kirchhoff, director del Instituto de Virología Molecular de la Universidad de Ulm, en Alemania. A tal fin, y desde hace más de dos décadas, Kirchhoff viene comparando al VIH con virus similares hallados en simios, a partir de los cuales éste se originó.

Este trabajo le redituó Kirchhoff el Premio Gottfried Wilheim Leibniz, considerado el Nobel alemán, en el año 2009. Los ganadores perciben hasta 2,5 millones de euros de la Fundación Alemana para la Investigación Científica (DFG) para destinarlos a nuevos estudios en el transcurso de siete años.

Kirchhoff presentó algunos de los principales resultados obtenidos en sus investigaciones durante su conferencia intitulada “¿Por qué el VIH-1 fue capaz de causar la pandemia de Sida?”, dictada en la sede de la FAPESP el pasado 17 de agosto (vea el acuerdo que la FAPESP mantiene con la DFG).

Según el investigador, el VIH-1 habría surgido en chimpancés africanos al sur de Camerún hace alrededor de 10 mil años, a partir de recombinaciones de virus existentes en pequeños monos como los del género Cercopithecus.

Desde los chimpancés, el virus habría saltado a los gorilas y luego a los humanos. El hecho de que los grupos virales M, N, O y P tengan una distribución geográfica distinta en el continente africano sería el resultado de procesos diferentes e independientes de adaptación al huésped humano. Existe también el VIH-2, poco común y raramente hallado en regiones ubicadas fuera del este de África.

Se estima que el primer caso de transmisión de VIH-1 a humanos habría ocurrido en 1920, en la región del Congo, posiblemente entre cazadores que habían estado en contacto con sangre contaminada de los animales. El grupo M habría sido transmitido por primera vez alrededor del año 1940.

Mientras que el VIH-1 P fue detectado tan sólo en dos individuos, el VIH-1 N infectó a alrededor de una decena de personas y el VIH-1 O a miles, prácticamente todas ellas en África. La explicación acerca de por qué el grupo M fue el único capaz de volverse pandémico, de acuerdo con Kirchhoff, reside en el hecho de que solamente éste puede desmontar todas las defensas antivirales que existen naturalmente en el organismo humano.

En entrevista con Agência FAPESP, el científico explicó cuáles son las barreras antivirales humanas y cómo logró volverse resistente a ellas el VIH-1 M. Se refirió también a cómo aplicar el conocimiento de éstas y otras investigaciones que están marcha en la elaboración de nuevas estrategias de control del virus.

Lea a continuación los principales tramos de la entrevista concedida a Agência FAPESP.
 

Agência FAPESP – ¿Por qué solamente el VIH-1 M se volvió pandémico?
Frank Kirchhoff – En el transcurso de millones de años interactuando con retrovirus diversos, los humanos desarrollaran mecanismos de defensa antivirales. El problema reside en que el VIH-1 se volvió resistente a esos mecanismos, así como a algunas drogas. Básicamente, el éxito del VIH-1 del grupo M obedece al hecho de que es el único que desarrolló factores capaces de inactivar todas las defensas humanas. Básicamente, el VIH-1 M logra librarse de todo lo que le molesta y le impide la infección dentro de la célula.

Agência FAPESP – ¿Podría mencionar ejemplos?
Kirchhoff – Uno de los factores antivirales humanos es la proteína TRIM5α [tripartite motif-containing protein 5], que normalmente se une al cápsido viral y lo degrada. Pero la TRIM5α ya no logra unirse al VIH-1. Sigue siendo eficaz contra el VIS [el virus causante de la inmunodeficiencia en simios], pero no contra el virus humano. Otro importante factor de restricción viral es la proteína APOBEC3G, que ataca al genoma del virus y le introduce tantas mutaciones que éste deja de ser infeccioso. Pero el VIH-1 produce una proteína llamada VIF [virion infectivity factor], que logra degradar la APOBEC3G y, de este modo, incrementa drásticamente la patogenicidad del virus. El VIH-1 cuenta también con la proteína VPU [viral protein U], que se une a la proteína humana teterina e induce su degradación a cargo del proteasoma [el complejo encargado de retirar de la célula las proteínas dañadas]. La teterina impide que el virus salga a infectar nuevas células luego de emplear la maquinaria celular para replicarse. Los virus del grupo M son los únicos que logran desactivar la teterina de manera eficiente.

Agência FAPESP – Los otros grupos de VIH-1 siguen evolucionando. ¿Usted cree que algún día podrán volverse tan peligrosos como los del grupo M?
Kirchhoff – Ya son relativamente patogénicos. La gran diferencia no está relacionada con la patogenicidad sino con su capacidad de propagación. Los linajes no pandémicos logran actualmente desactivar la APOBEC3G y la TRIM5α, pero son menos eficaces contra la teterina. Y nosotros pensamos que es precisamente la teterina la que impide la liberación del virus en los fluidos corporales, tales como el semen o el líquido vaginal. La teterina, en el caso de esos virus no pandémicos, quizá aún logre prevenir la transmisión de manera eficiente. No obstante, esta hipótesis se basa únicamente en experimentos realizados in vitro, con cultivos celulares. Aún no se ha la probado en monos o en humanos, pero pienso que es una hipótesis sumamente plausible.

Agência FAPESP – ¿El conocimiento sobre el papel de esos factores virales y antivirales puede traducirse en nuevos tratamientos o en estrategias de prevención?
Kirchhoff – Resulta difícil afirmarlo. En teoría existen muchas formas de emplear ese conocimiento; pero, por razones éticas, es difícil implementar esas estrategias en humanos. Por ejemplo, podríamos modificar genéticamente los factores antivirales de manera tal de activarlos nuevamente contra el VIH-1, pero eso significa manipular células inmunológicas humanas. Podríamos manipular la TRIM5α humana, o la APOBEC3G. Técnicamente es posible, pero se hace difícil evaluar los riesgos. Eso puede afectar no solamente al blanco específico, sino también a blancos secundarios. Debe evaluarse muy bien eso en modelos animales y en otros sistemas antes para saber si es un abordaje seguro. Hicimos un experimento en el cual pusimos proteína TRIM5α de monos en gatos y éstos se volvieron totalmente resistentes al virus FIV o también VIF [el Virus de la Inmunodeficiencia Felina]. Pero es una tecnología muy reciente y es difícil prever si sería posible utilizarla en humanos.

Agência FAPESP – ¿Pero las proteínas virales como la VIF o la VPU podrían erigirse en blancos de nuevos medicamentos?
Kirchhoff – Ellas lo son, pero desde el punto de vista farmacológico existen actualmente otros blancos mejores. Pienso que la inhibición del virus no constituye actualmente un problema. Los inhibidores de proteasa y de integrasa lo hacen muy bien. Si se bloquea la proteasa, se mata al virus, definitivamente. Si se bloquea la VPU, se lo elimina en un 90%. Entonces no es un blanco tan bueno.

Agência FAPESP – En un artículo publicado en 2010 en la revista Science Translational Medicine, usted describió un péptido hallado en la sangre humana que se mostró prometedor contra el VIH. ¿Podría comentar cómo se hizo esa investigación y su estado actual?
Kirchhoff – Nuestra hipótesis apuntaba que en la sangre humana podría haber agentes capaces de afectar al VIH, entonces hicimos un screening [un tamizaje]. Testeamos todos los pequeños péptidos o pequeñas proteínas sanguíneas. Encontramos un fragmento muy pequeño de una proteína llamada Alfa 1-antitripsina, presente en grandes cantidades, y observamos que ésta bloquea la entrada del virus a la célula. Para que se produzca la invasión, una proteína existente en el sobre viral penetra en la membrana celular y funciona como mecanismo de anclaje. El péptido que identificamos logra unirse a esa proteína viral y evitar que la misma penetre en la membrana celular. El péptido original no era muy activo, pero le hicimos algunas modificaciones y produjimos derivados 400 veces más potentes. En colaboración con otros grupos, realizamos ensayos clínicos fase I y logramos disminuir la carga viral más de un 90%. Pero el problema reside en que, como es un péptido, la administración debe ser intravenosa y se hacen necesarias cantidades relativamente altas para el tratamiento. Fue bien tolerado, no hubo resistencia cruzada con otros compuestos, pero es un tratamiento muy caro. Es una gran desventaja el hecho de no poder administrarlo por vía oral.

Agência FAPESP – ¿Siguen trabajando para perfeccionar ese compuesto?
Kirchhoff – Sí. Ahora estamos intentando generar formas modificadas con mayor estabilidad. En colaboración con otros grupos, intentamos poner el fármaco en nanopartículas. En su forma actual, no es un buen medicamento, pero pienso que reúne algunas ventajas que justifican la inversión. Primero porque tiene un mecanismo diferente a todas las otras drogas actualmente usadas contra el VIH, y difícilmente surgirán problemas de resistencia. Asimismo, aunque existen buenos medicamentos contra el VIH, aún hay muchos otros virus patogénicos para los humanos que se valen de mecanismos similares de anclaje, y si hallamos péptidos con acción parecida a la de la Alfa 1-antitripsina, esto podría ser interesante para otras enfermedades.

Agência FAPESP – ¿En caso de que logren perfeccionar la droga para el combate contra el VIH, la idea sería utilizarla junto con el coctel que se prescribe actualmente?
Kirchhoff – Sí, pienso que la mejor estrategia consiste siempre en un uso en forma combinada y no en la aplicación de una monoterapia. La resistencia del virus a las drogas constituye todavía un grande problema. No hay muchos tipos diferentes y a veces el paciente es infectado con virus multirresistentes. En esos casos, ésta sería un arma eficaz aún.

Agência FAPESP – Su grupo también describió en la revista Cell un factor existente en el semen humano que favorece la infección. ¿Podría explicar cómo actúa?
Kirchhoff – La transmisión sexual del VIH no siempre resulta eficiente; por ese motivo, imaginamos que podría haber factores inhibitorios en el semen. Entonces lo que hicimos fue separar todas las pequeñas proteínas existentes en el semen y ver qué efecto tenía cada una de ellas sobre la capacidad infecciosa del VIH. Para nuestra sorpresa, no encontramos ningún inhibidor, sino un péptido que aumenta la capacidad de infección. Es un fragmento de la proteína fosfatasa ácida prostática [PAP, por sus siglas en inglés], que es secretada desde la glándula de la próstata. Esos fragmentos forman pequeñas fibras amiloides con carga positiva. Normalmente, el virus tiene una carga negativa. Como la superficie de la célula también tiene carga negativa, ésta generalmente repele al virus. Por ende, los virus realmente encuentran dificultades para unirse a las células. Esas fibras facilitan el proceso. Pueden aumentar 100 mil veces la capacidad de infección.

Agência FAPESP – ¿Y ese descubrimiento puede allanar el camino hacia algún método de prevención de la transmisión?
Kirchhoff – Sí. Algo inesperado es que actualmente utilizamos moléculas similares en terapias génicas, pues en esos casos deseamos facilitar la infección de la célula por retrovirus. También hemos desarrollado agentes capaces de bloquear esa interacción de las fibras amiloides del semen con el VIH. Imaginamos que esa inhibición quizá pueda aumentar la eficacia de abordajes microbicidas [la utilización de compuestos que, de aplicárselos en el interior de la vagina o del recto, logran proteger el individuo contra diversas ETS, incluso contra el VIH], pues hasta ahora no han tenido éxito. Una de las razones por las cuales éstos no funcionan bien es probablemente la presencia de esas fibras. Por ahora todos los test con esos inhibidores se hicieron in vitro, en modelos celulares. Los estudios con animales son muy caros y es difícil conseguir financiación en Alemania.

Agência FAPESP – ¿Usted cree que algún día los humanos lograrán ganar la batalla contra el VIH?
Kirchhoff – Se ha progresado mucho. La cantidad de casos nuevos de Sida y de infecciones por el VIH está disminuyendo porque son cada vez más las personas que hacen el tratamiento. Incluso en África. Y pienso que esto retrasa el avance del virus. No estoy seguro si lograremos curar la infección algún día; pero, estimo que, en el futuro, seremos capaces de controlar el virus sin tener que tomar medicamentos diariamente. Están surgiendo drogas de larga duración que sólo deben tomarse con intervalos de meses. Esto será muy importante en África, donde muchos no están en condiciones de ir a las clínicas a menudo.

Agência FAPESP – Usted afirmó durante la conferencia en la FAPESP que considera que la ampliación del tratamiento es más importante para el control del virus que una vacuna. ¿Por qué?
Kirchhoff – Con el tratamiento adecuado, la carga viral queda muy baja y esa persona difícilmente le transmitirá el virus a alguien. Pienso que actualmente ésa es la forma más eficiente –además del preservativo– de evitar la transmisión del VIH. De tratarse a todos los portadores, éstos no transmitirán el virus, y eso será más eficaz que cualquier vacuna que tengamos en vista por el momento.