Prueban en humanos una pomada contra los efectos de la picadura de la araña violinista

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Agência FAPESP* –Por Maria Fernanda Ziegler, desde Nueva York (EE.UU.)  |  Agência FAPESP – La picadura de la araña violinista o araña de los rincones (Loxosceles) puede causar necrosis en la piel, falencia renal e incluso llevar a la muerte. Pero en Brasil se está testeando una nueva pomada. Y sus efectos ya se han comprobado en pruebas realizadas en cultivos celulares y en modelos animales. Ahora se someterá la acción inmunomoduladora de esta crema a ensayos en humanos: serán ensayos clínicos fase III. Y luego podrá ser incluírsela en el protocolo de tratamiento de los pacientes con lesiones causadas por las picaduras de estos arácnidos.
“Fue una vasta labor de investigación sobre la acción de la toxina hasta llegar al desarrollo de esta pomada. Hace 20 años logramos por primera vez aislar y realizar la secuenciación de la proteína más importante del veneno de la araña violinista. Así fue como pudimos estudiar los mecanismos de acción de la toxina y desarrollamos inhibidores que ya han sido patentados, y que podrán utilizarse en estudios de estructura y función, y eventualmente como tratamiento”, dijo  Denise Tambourgi, investigadora del Instituto Butantan, durante su conferencia en la FAPESP Week New York.
Este encuentro, realizado en la City University of New York (CUNY) entre los días 26 y 28 de noviembre de 2018, reunió a científicos brasileños y estadounidenses con el objetivo de estrechar la colaboración en investigaciones.
Los ensayos clínicos destinados a verificar la acción de la pomada ya se han puesto en marcha en el estado brasileño de Santa Catarina, en donde existen registros de grandes cantidades de picaduras de la araña violinista. “Los ensayos clínicos se realizarán en 240 personas. De dicho total son 120 que recibirán placebo y las otras 120 serán tratadas con la pomada. Así será posible comparar los resultados”, dijo Tambourgi, quien también es una de las principales investigadoras del Centro de Toxinas, Respuesta Inmunitaria y Señalización Celular (CeTICS), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) de la FAPESP.
La pomada se elabora a base de tetraciclina, una sustancia que se emplea como antibiótico. “Utilizamos una concentración menor a la que se aplicaría como microbicida, pero en una dosis pasible de modular la actividad de la proteasa implicada en el proceso de inflamación y destrucción del tejido. Como la tetraciclina ya ha sido testeada en diversos ensayos clínicos, no fue necesario pasar por las fases de tolerancia (las fases I y II). A decir verdad, estamos asignándole una nueva aplicación al uso de esta sustancia”, dijo.
El efecto cutáneo y los efectos sistémicos
Aparte de provocar lesiones cutáneas –que pueden tardar meses para curarse–, la picadura de la araña violinista también genera en algunos casos efectos sistémicos tales como hemólisis, agregación plaquetaria, inflamación y una falencia renal que puede llevar a la muerte del paciente.
Hay relatos de accidentes con Loxosceles en América del Sur, en América Central y en América del Norte. Y durante los últimos años se ha informado también de casos de picaduras de la araña violinista en Europa, con reportes de casos en países tales como España, Francia, Portugal e Italia, país este último que registró un caso de loxoscelismo fatal.
De acuerdo con el Sistema de Información de Agravamiento de Notificaciones (Sinan) del Ministerio de Salud de Brasil, en 2016 se registraron 173.630 casos de accidentes con animales ponzoñosos en el país, de los cuales 7.441 fueron por picaduras de arañas violinistas.
El loxoscelismo cutáneo comprende alrededor del 80% de los casos. Los efectos sistémicos, menos frecuentes y mucho más peligrosos, afectan aproximadamente al 20% de los pacientes picados por las arañas de los rincones.
Como la picadura de la araña violinista es indolora y la reacción local no se manifiesta inmediatamente, las víctimas sólo buscan ayuda cuando la lesión en la piel ya se ha instalado. “La necrosis de los tejidos no es únicamente una consecuencia de la acción del veneno sino de una cascada de reacciones del propio organismo, disparada por la principal proteína de la toxina”, dijo Tambourgi.
El Instituto Butantan produce desde hace algunos años un suero contra las picaduras de la araña violinista, pero en cantidades limitadas. “Son arañas pequeñas: miden a lo sumo tres centímetros, y de ellas se extrae poco veneno. Se necesitan centenas de ejemplares para elaborar el suero”, dijo Tambourgi.
 Las reacciones secundarias
Los estudios tendientes a descifrar los principales componentes de la toxina de la araña violinista se llevan a cabo desde el año 1994. El equipo de investigadores del Instituto Butantan insertó un gen de esta araña en la bacteria Escherichia coli, y de este modo creó una biofábrica de la esfingomielinasa D (SMasa D), una proteína que constituye el componente central de la toxina.
“Durante todo ese proceso de investigación descubrimos que el veneno da araña violinista  puede causar reacciones secundarias, desencadenadas fundamentalmente por la proteína. Suelo decir que la toxina sólo dispara el start y la proteína altera las células. Luego se produce una desregulación del organismo que lleva a la producción de proteasas, enzimas cuya función consiste en romper las uniones peptídicas de otras proteínas. Esas proteasas serían inhibidas debido a la acción de la pomada”, dijo.
De esta forma, la pomada actúa sobre el denominado efecto secundario. “En modelos experimentales, tanto in vitro con células de la epidermis humana como en animales fue posible disminuir alrededor de un 80% el tamaño de las lesiones”, dijo.
El estudio coordinado por Tambourgi abordó el mecanismo de acción del veneno que arroja la araña violinista  y también la forma sistémica y cutánea de la enfermedad. “Fue posible desarrollar la pomada con base en la reconstrucción del mecanismo que lleva a la lesión dermonecrótica. Con todo, como la causa del envenenamiento reside en la acción que la proteína induce en el organismo, estamos atacando las condiciones secundarias de la toxina. Veremos cuál será el resultado de los ensayos clínicos, pero tengo confianza, pues las pruebas en cultivos celulares y en modelos animales resultaron sumamente prometedoras”, dijo.

<p><b>Por Maria Fernanda Ziegler, desde Nueva York (EE.UU.)  |  Agência FAPESP</b> – La picadura de la araña violinista o araña de los rincones (<i>Loxosceles</i>) puede causar necrosis en la piel, falencia renal e incluso llevar a la muerte. Pero en Brasil se está testeando una nueva pomada. Y sus efectos ya se han comprobado en pruebas realizadas en cultivos celulares y en modelos animales. Ahora se someterá la acción inmunomoduladora de esta crema a ensayos en humanos: serán ensayos clínicos fase III. Y luego podrá ser incluírsela en el protocolo de tratamiento de los pacientes con lesiones causadas por las picaduras de estos arácnidos.</p>
<p>“Fue una vasta labor de investigación sobre la acción de la toxina hasta llegar al desarrollo de esta pomada. Hace 20 años logramos por primera vez aislar y realizar la secuenciación de la proteína más importante del veneno de la araña violinista. Así fue como pudimos estudiar los mecanismos de acción de la toxina y desarrollamos inhibidores que ya han sido patentados, y que podrán utilizarse en estudios de estructura y función, y eventualmente como tratamiento”, dijo <b><a href="https://bv.fapesp.br/pt/pesquisador/5229/denise-vilarinho-tambourgi" target="_blank"> Denise Tambourgi</a></b>, investigadora del Instituto Butantan, durante su conferencia en la <b><a href="http://www.fapesp.br/week2018/newyork/" target="_blank">FAPESP Week New York</a></b>.</p>
<p>Este encuentro, realizado en la City University of New York (CUNY) entre los días 26 y 28 de noviembre de 2018, reunió a científicos brasileños y estadounidenses con el objetivo de estrechar la colaboración en investigaciones.</p>
<p>Los ensayos clínicos destinados a verificar la acción de la pomada ya se han puesto en marcha en el estado brasileño de Santa Catarina, en donde existen registros de grandes cantidades de picaduras de la araña violinista. “Los ensayos clínicos se realizarán en 240 personas. De dicho total son 120 que recibirán placebo y las otras 120 serán tratadas con la pomada. Así será posible comparar los resultados”, dijo Tambourgi, quien también es una de las principales investigadoras del Centro de Toxinas, Respuesta Inmunitaria y Señalización Celular (<b><a href="http://www.cetics.com.br/" target="_blank">CeTICS</a></b>), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (<b><a href="http://cepid.fapesp.br/home" target="_blank">CEPIDs</a></b>) de la FAPESP.</p>
<p>La pomada se elabora a base de tetraciclina, una sustancia que se emplea como antibiótico. “Utilizamos una concentración menor a la que se aplicaría como microbicida, pero en una dosis pasible de modular la actividad de la proteasa implicada en el proceso de inflamación y destrucción del tejido. Como la tetraciclina ya ha sido testeada en diversos ensayos clínicos, no fue necesario pasar por las fases de tolerancia (las fases I y II). A decir verdad, estamos asignándole una nueva aplicación al uso de esta sustancia”, dijo.</p>
<p><b>El efecto cutáneo y los efectos sistémicos</b></p>
<p>Aparte de provocar lesiones cutáneas –que pueden tardar meses para curarse–, la picadura de la araña violinista también genera en algunos casos efectos sistémicos tales como hemólisis, agregación plaquetaria, inflamación y una falencia renal que puede llevar a la muerte del paciente.</p>
<p>Hay relatos de accidentes con <i>Loxosceles</i> en América del Sur, en América Central y en América del Norte. Y durante los últimos años se ha informado también de casos de picaduras de la araña violinista en Europa, con reportes de casos en países tales como España, Francia, Portugal e Italia, país este último que registró un caso de loxoscelismo fatal.</p>
<p>De acuerdo con el Sistema de Información de Agravamiento de Notificaciones (<b><a href="http://portalsinan.saude.gov.br/" target="_blank">Sinan</a></b>) del Ministerio de Salud de Brasil, en 2016 se registraron 173.630 casos de accidentes con animales ponzoñosos en el país, de los cuales 7.441 fueron por picaduras de arañas violinistas.</p>
<p>El loxoscelismo cutáneo comprende alrededor del 80% de los casos. Los efectos sistémicos, menos frecuentes y mucho más peligrosos, afectan aproximadamente al 20% de los pacientes picados por las arañas de los rincones.</p>
<p>Como la picadura de la araña violinista es indolora y la reacción local no se manifiesta inmediatamente, las víctimas sólo buscan ayuda cuando la lesión en la piel ya se ha instalado. “La necrosis de los tejidos no es únicamente una consecuencia de la acción del veneno sino de una cascada de reacciones del propio organismo, disparada por la principal proteína de la toxina”, dijo Tambourgi.</p>
<p>El Instituto Butantan produce desde hace algunos años un suero contra las picaduras de la araña violinista, pero en cantidades limitadas. “Son arañas pequeñas: miden a lo sumo tres centímetros, y de ellas se extrae poco veneno. Se necesitan centenas de ejemplares para elaborar el suero”, dijo Tambourgi.</p>
<p><b> Las reacciones secundarias</b></p>
<p>Los estudios tendientes a descifrar los principales componentes de la toxina de la araña violinista se llevan a cabo desde el año 1994. El equipo de investigadores del Instituto Butantan insertó un gen de esta araña en la bacteria <i>Escherichia coli</i>, y de este modo creó una biofábrica de la esfingomielinasa D (SMasa D), una proteína que constituye el componente central de la toxina.</p>
<p>“Durante todo ese proceso de investigación descubrimos que el veneno da araña violinista  puede causar reacciones secundarias, desencadenadas fundamentalmente por la proteína. Suelo decir que la toxina sólo dispara el <i>start</i> y la proteína altera las células. Luego se produce una desregulación del organismo que lleva a la producción de proteasas, enzimas cuya función consiste en romper las uniones peptídicas de otras proteínas. Esas proteasas serían inhibidas debido a la acción de la pomada”, dijo.</p>
<p>De esta forma, la pomada actúa sobre el denominado efecto secundario. “En modelos experimentales, tanto <i>in vitro</i> con células de la epidermis humana como en animales fue posible disminuir alrededor de un 80% el tamaño de las lesiones”, dijo.</p>
<p>El estudio coordinado por Tambourgi abordó el mecanismo de acción del veneno que arroja la araña violinista  y también la forma sistémica y cutánea de la enfermedad. “Fue posible desarrollar la pomada con base en la reconstrucción del mecanismo que lleva a la lesión dermonecrótica. Con todo, como la causa del envenenamiento reside en la acción que la proteína induce en el organismo, estamos atacando las condiciones secundarias de la toxina. Veremos cuál será el resultado de los ensayos clínicos, pero tengo confianza, pues las pruebas en cultivos celulares y en modelos animales resultaron sumamente prometedoras”, dijo. <br />
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