Prueban un nuevo tipo de drogas con potencial efecto antidepresivo

Compuestos inhibidores de una enzima implicada en el proceso de metilación del ADN presentaron acción antidepresiva en animales

Por Karina Toledo, desde Río de Janeiro

Agência FAPESP – Situaciones de estrés prolongado y momentos repetidos de rabia, miedo o ansiedad pueden inducir modificaciones estructurales y funcionales en el cerebro que predisponen al desarrollo de enfermedades tales como la depresión.

Los antidepresivos convencionales son capaces de revertir dichas alteraciones cerebrales, pero tardan al menos 15 días para empezar a hacer efecto y sólo el 60% de los pacientes responde al tratamiento. De ellos, únicamente con el 50% se llega a la remisión completa de los síntomas.

En busca de terapias más eficaces y con acción más inmediata, investigadores de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto, vinculada a la Universidad de São Paulo (FCFRP-USP), en Brasil, están probando en modelos animales nuevos tipos de drogas que tienen como mecanismo de acción la inhibición de la enzima ADN-metil-transferasa (DNMT), cuyo papel consiste en catalizar una reacción química conocida como metilación del ADN (el agregado de un grupo metil a la molécula de ADN).

Se considera que la metilación de ADN es una modificación epigenética, es decir, que altera el funcionamiento del genoma sin alterar el código genético en sí mismo. Puede inducírsela a través de distintos estímulos biológicos y ambientales, entre ellos el estrés, al favorecer la desactivación de genes y, por consiguiente, la disminución de la expresión de ciertas proteínas.

Algunos resultados recientes de este proyecto, apoyado por la FAPESP, salieron publicados este año en la revista Acta Neuropsychiatrica, y la investigadora Sâmia Joca los presentó durante la novena edición del Congreso Mundial sobre el Cerebro, que se llevó a cabo en Río de Janeiro entre los días 7 y 11 del pasado mes de julio.

“Experimentos con ratones mostraron que distintos tipos de drogas inhibidoras de la enzima DNMT tuvieron efecto tipo antidepresivo agudo. Cuando combinamos esos inhibidores con antidepresivos convencionales, también de distintos tipos farmacológicos, observamos un efecto sinérgico entre los compuestos”, comentó Joca en entrevista a Agência FAPESP.

La investigadora explicó que tanto los antidepresivos convencionales como los inhibidores de DNMT parecen favorecer la expresión de genes importantes para la resiliencia al estrés. La diferencia, según indican los resultados de los experimentos realizados en Ribeirão Preto, reside en que el segundo grupo de drogas induce ese efecto más rápido.

“Cuando quedamos expuestos a una situación estresante, nuestro organismo libera una serie de mediadores endógenos, tales como el glutamato y el cortisol, necesarios para activar circuitos importantes de respuesta aguda al estrés. Pero cuando la liberación de esos mediadores se vuelve crónica y excesiva, puede causar la atrofia o la muerte de neuronas, en detrimento del adecuado funcionamiento de ciertos circuitos importantes para la regulación del humor, el afecto o la cognición”, dijo la investigadora.

Evidencias presentes en la literatura científica indican que el estrés también disminuye la formación de sinapsis, la neurogénesis y la proliferación celular en determinadas partes del cerebro, con lo cual compromete la plasticidad neuronal, es decir, la capacidad cerebral de modificarse para adaptarse a los estímulos ambientales.

Sin embargo, algunas proteínas actúan protegiendo a las neuronas contra los daños que ocasiona el estrés. Entre éstas, la más conocida es la llamada BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro, por sus siglas en inglés).

“No obstante, hay evidencias que indican que la metilación del ADN inducida vía estrés, debido a que hace que la cromatina se condense más en el núcleo de las células, dificulta la expresión del gen del BDNF y posiblemente también la de otros factores importantes para la supervivencia de las neuronas. Creemos que, a largo plazo, esa pérdida del mecanismo de plasticidad neuronal importante para la resiliencia al estrés puede predisponer al desarrollo de trastornos psiquiátricos”, dijo Joca.

Estudios de otros grupos, comentó la investigadora, habían demostrado antes que uno de los efectos del tratamiento crónico con antidepresivos convencionales es el incremento de la expresión de BDNF, fundamentalmente en la corteza y en el hipocampo, las regiones del cerebro más afectadas por el estrés. Mostraron también que, de bloquearse la expresión de BDNF, los antidepresivos no surten efecto.

“Creemos que los antidepresivos convencionales, al incrementar la liberación de neurotransmisores tales como serotonina o noradrenalina, inducen una cascada de efectos intracelulares que, en última instancia, interfieren en el patrón de metilación del ADN. Sin embargo, como es un efecto indirecto, termina volviéndose necesario un tratamiento crónico para que aparezca. Imaginamos por eso que drogas capaces de interferir directamente en el patrón de metilación del ADN podrían tener un efecto antidepresivo agudo”, comentó la investigadora.

Para poner a prueba esta hipótesis, el grupo de Ribeirão Preto realizó un tipo de experimento con ratas que se aplica desde hace más de 30 años para seleccionar el efecto de fármacos con potencial para convertirse en antidepresivos. El experimento consiste en poner a los roedores durante 15 minutos en un receptáculo con agua, del cual no logra salir por más esfuerzo que haga. Al día siguiente, se lo repite durante 5 minutos.

“En general los antidepresivos –no así otros tipos de drogas con efecto central– generan una expansión del tiempo que el animal permanece nadando para intentar escapar al segundo día del experimento. Es como si la droga no lo dejase desistir fácilmente. Por ende, se considera que ese efecto que se observa en la prueba, como respuesta a un tratamiento, es predictivo de un potencial antidepresivo”, comentó Joca.

En ese modelo de estrés agudo, el grupo probó dos tipos distintos de inhibidores de DNMT: una droga experimental conocida como RG108 y una droga ya utilizada en la clínica como quimioterapéutico, la decitabina.

Los primeros resultados de los experimentos –realizados solamente con decitabina– se dieron a conocer en 2012, en la publicación British Journal of Pharmacology.

“Tanto la decitabina como el RG108 interfieren en la metilación del ADN, pero mediante mecanismos completamente distintos; y ambos presentaron el mismo efecto que los antidepresivos convencionales fluoxetina y desipramina en ese modelo de estrés agudo, pero más rápido”, dijo Joca.

En un nuevo experimento, el grupo combinó los cuatro tipos de drogas entre sí (fluoxetina, desipramina, decitabina y RG108) en dosis subefectivas, es decir, por debajo de lo necesario para obtener un efecto terapéutico en caso de utilizárselas de manera aislada. En todas las combinaciones se observó un efecto antidepresivo significativo.

“De haber funcionado en una o dos combinaciones solamente, podría ser algo específico de una determinada droga. Pero, como todas surtieron efecto, esto sugiere un sinergismo entre los inhibidores de DNMT y los antidepresivos convencionales; en otras palabras, que los efectos se suman. Este abordaje sería interesante en la clínica, pues al disminuir las dosis de los tratamientos aislados, en teoría, los efectos adversos también se reducirían”, comentó Joca.

El grupo estudia actualmente de qué modo alteran el patrón de expresión génica los inhibidores de DNMT en la corteza y en el hipocampo –particularmente la expresión de BDNF– y en breve publicarían los resultados.

“Lo que hemos observado es que los inhibidores de DNMT no disminuyen la metilación del ADN en todas las regiones cerebrales. Parecen modular el efecto que provoca el estrés en el cerebro”, dijo Joca.

Un modelo de estrés crónico

Tras las primeras evidencias positivas con la decitabina, el grupo decidió poner a prueba los inhibidores de DNMT en un modelo de estrés crónico, capaz de inducir en ratas alteraciones conductuales y endocrinológicas similares a las observadas en humanos deprimidos.

El experimento consiste en exponer a los roedores a 30 sesiones de estrés intenso. Al cabo de siete días, se pone a los animales en el mismo ambiente del test anterior, pero en una condición en la cual son capaces de controlar su exposición al estrés.

“Cuando comparamos a las ratas sometidas a las sesiones iniciales de estrés con un grupo de control [no estresado], vemos que las primeras tienen más dificultades para aprender a controlar la exposición al estrés el día de la prueba”, explicó Joca.

En ese modelo se observó que el tratamiento con antidepresivos convencionales tarda alrededor de siete días para alterar la expresión génica en la corteza y presentar un efecto sobre el comportamiento de los animales.

Por otra parte, los inhibidores de DNMT hicieron efecto tras su administración aguda. Una sola inyección de la droga aplicada luego del primer día de estrés fue suficiente como para promover un efecto de tipo antidepresivo (que se pone en evidencia debido a la atenuación del efecto inducido mediante la exposición previa al estrés) y hacer que el patrón de metilación en la corteza y el comportamiento de los animales se vuelvan más similares a los del grupo de control.

No obstante, la investigadora subraya que la idea en este momento no es proponer el uso de inhibidores de DNMT como tratamiento clínico para la depresión, sino entender los mecanismos intracelulares inducidos por estos compuestos, y generar conocimientos referentes a las vías que puedan explotarse farmacológicamente.

“La relación riesgo-beneficio del uso de decitabina podría evaluarse en el caso de un paciente en estado grave, con riesgo de suicidio, ya que es una droga aprobada para su uso en humanos”, sostuvo Joca.

En casos de este tipo, comentó la investigadora, ha sido usada una droga conocida como ketamina, aprobada para su uso humano como anestésico local y que también demostró efecto antidepresivo agudo y sostenido durante hasta 14 días con una sola dosis.

“En la literatura se describe que la ketamina regula la expresión de diversos genes, y estamos estudiando cuál es el mecanismo mediante el cual ésta induce ese efecto antidepresivo agudo. El problema radica en que la ketamina es una droga de posible uso excesivo, y existe el riesgo de que el paciente se convierta en un adicto o sufra una sobredosis. Por eso existe la necesidad de hallar nuevas opciones con acción similar y menor riesgo de toxicomanía”, dijo la investigadora.