Reprograman células tumorales para combatir el cáncer

Es una estrategia que se está ensayando en humanos, en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Se conocieron resultados preliminares durante el congreso Next Frontiers to Cure Cancer

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En el marco de una nueva estrategia de tratamiento contra la leucemia, se ha empezado a testear en humanos en Canadá la reprogramación de células tumorales a los efectos de que produzcan una sustancia capaz de estimular al sistema inmunológico en el combate contra el cáncer.

La primera fase de ensayos clínicos, cuyo objetivo es cerciorarse con respecto a la seguridad del método, se lleva adelante en l Princess Margaret Cancer Centre, en Toronto, y cuenta con la coordinación del inmunólogo Christopher Paige. Dicho centro de investigación está vinculado a la University Health Network.

Resultados recientes se dieron a conocer el pasado 20 de abril de 2017, durante el congreso Next Frontiers to Cure Cancer, organizado en São Paulo, Brasil, por el A.C. Camargo Cancer Center.

“Estamos testeando este abordaje en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), un tipo de cáncer que tiene su origen en la médula ósea y que ataca a los glóbulos blancos de la sangre. En caso de que funcione, el mismo principio podría utilizarse contra cualquier tipo de tumor con potencial para causar metástasis”, declaró Paige en entrevista concedida a Agência FAPESP.

La técnica consiste en extraer células tumorales del propio paciente que se someterá al tratamiento, reprogramarlas in vitro mediante el uso de un vector viral e inyectarlas nuevamente en el organismo mediante una sola aplicación. El objetivo es hacer que las células malignas modificadas pasen a expresar la proteína interleucina-12 (IL-12), una citocina proinflamatoria capaz de estimular el combate contra la enfermedad.

“Para crecer y propagarse por el organismo, los tumores deben ser capaces de neutralizar las acción de los radares del sistema inmunológico. Las células malignas suelen secretar sustancias que hacen que las células de defensa se vuelvan tolerantes al cuerpo extraño. La IL-12 es capaz de revertir ese perfil de tolerancia”, explicó Paige.

Esta citocina proinflamatoria, añadió el investigador, actúa a distintos niveles. Puede activar a las células de defensa denominadas linfocitos T colaboradores (LT CD4⁺), capaces de secretar grandes concentraciones de otra citocina llamada interferón gamma (IFN-γ). Ésta, a su vez, eleva la actividad de otros tipos de células de defensa, tales como los macrófagos.

La IL-12 también puede activar a los linfocitos tipo NK (Natural Killer o células asesinas), importantes en el combate contra las células tumorales. Ayuda también en la maduración de los linfocitos citotóxicos (LT CD8⁺), que atacan directamente a las células extrañas presentes en el organismo mediante la producción de enzimas.

“Nuestra hipótesis apunta que, al aplicárselas nuevamente al paciente, las células reprogramadas se propagarán por el organismo y llegarán a los órganos linfoides [los lugares donde predominan los linfocitos, tales como la médula ósea, el timo, los ganglios linfáticos y el bazo]. Allí activarían al sistema inmunológico, que pasaría entonces a atacar tanto a esas células reprogramadas como a las demás células leucémicas. Éste es el plan”, comentó Paige.

Esta estrategia se mostró segura y eficaz en las pruebas preclínicas realizadas con ratones. Aparte de eliminar la enfermedad, extendió la vida de los animales hasta un tiempo equivalente a la de los roedores sanos, de alrededor de dos años.

Hasta el momento, sólo una persona ha sido tratada. A ésta se le aplicó una pequeña cantidad de células reprogramadas con el objetivo de verificar si existe algún tipo de respuesta inmunológica y qué células de defensa están siendo reclutadas, y para dosificar los niveles de las sustancias proinflamatorias liberadas.

“A este paciente le haremos un seguimiento durante 30 días, un tiempo suficiente como para estar seguros de que no estamos causándole ningún mal a su organismo. Al cabo de ese período, si todo marcha bien, trataremos a un segundo paciente. Y así seguiremos tratando a uno por mes hasta llegar a diez. Tardaremos por lo menos un año para evaluar la seguridad y así tener una idea más clara acerca de cómo funciona este método en humanos”, dijo Paige.

Según el investigador, el principal riesgo consiste en que el exceso de IL-12 en el organismo puede desencadenar una tormenta de citocinas inflamatorias, lo que podría perjudicar el funcionamiento de los órganos e incluso llevar a la muerte. Pero las pruebas preclínicas no se observaron efectos adversos graves.

La población blanco

La leucemia mieloide aguda se caracteriza por la rápida proliferación de glóbulos blancos anormales, que no maduran, no desempeñan su función y se acumulan en la médula ósea, interfiriendo en la producción de las otras células sanguíneas, tales como los hematíes y las plaquetas.

Los síntomas son muy variados, y pueden incluir dolor en los huesos, pérdida de peso, aumento de los nódulos linfáticos, anemia, infecciones recurrentes, hematomas y hemorragias. La LMA representa un 25% de los casos de leucemia en adultos y es el tipo que presenta la más baja expectativa de vida.

La progresión suele ser rápida, y puede tener efectos sobre los nódulos linfáticos, el hígado, bazo, el cerebro, la medula espinal y los testículos. Actualmente, el principal tratamiento es la quimioterapia, que puede llevar a la remisión total de la enfermedad en la mayoría de los casos. Sin embargo, según Paige, más del 70% de los pacientes padece recidivas durante el primer año.

“Nuestro objetivo original era testear el tratamiento en esos pacientes con síntomas de recaída luego de la remisión completa. Sería una opción para probar antes del trasplante de medula ósea o de células madre hematopoyéticas, que es un procedimiento que se considera más tóxico y más arriesgado. Creíamos que tendríamos tiempo como para hacer las pruebas hasta encontrar un donante compatible; pero, en razón de cambios en la práctica clínica en Canadá, eso está ocurriendo muy rápidamente. Por eso tuvimos que alterar nuestro criterio de inclusión”, comentó.

Actualmente, según Paige, se está incluyendo en el estudio a pacientes que ya han pasado por el trasplante y padecieron recidivas. Para esos casos existen pocas opciones terapéuticas, que en general consisten en el uso de drogas experimentales.

“En estudios anteriores se intentó infructuosamente estimular al sistema inmunológico a combatir el cáncer mediante el uso de IL-12. Investigadores intentaron inyectar la citocina directamente en el tumor, insertarla en células dendríticas [encargadas capturar antígenos extraños y presentárselos a los linfocitos] y también en linfocitos infiltrados en el tumor [TILs, por sus sigla en inglés]”, comentó.

A juicio de Paige, la ventaja de este nuevo abordaje consiste en promover la propagación de células productoras de IL-12 en distintos órganos linfoides. “Aún no sabemos cuál es el mejor lugar para inducir la inmunidad contra el cáncer, pero las células productoras de IL-12 se propagarán por todas partes. Asimismo, el sistema inmunológico es capaz de adaptarse en caso de que el tumor sufra mutaciones, lo cual disminuye las probabilidades de resistencia al tratamiento”, dijo.