Revelan de qué armas se vale la Leishmania para inhibir las defensas y aumentar su virulencia

Un grupo de científicos brasileños vinculados a un centro de investigación que cuenta con el apoyo de la FAPESP muestra que el parásito causante de la leishmaniasis bloquea la actuación de una proteína mediante su autofagia

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Investigadores brasileños han logrado develar cuáles son “las armas” que emplea el protozoo Leishmania en las células humanas para agravar la leishmaniasis, fundamentalmente la variante mucocutánea, que puede provocar deformaciones en los pacientes. Este descubrimiento apunta caminos en la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos contra la enfermedad, y también echa luz sobre un sistema que puede tener impacto en el combate contra otras afecciones.

Este mecanismo abarca a la Leishmania, a los macrófagos y a un virus que vive dentro del parásito (endosimbiótico), conocido como LRV. En un estudio publicado en la revista científica iScience, se consigna que el protozoario inhibe la activación de caspasa-11, una proteína que forma parte del sistema de defensas de las células de los mamíferos (las humanas inclusive), mediante la autofagia estimulada por el virus. En otras palabras: el LRV impide que la proteína “defensora” actúe con el objetivo bloquear el agravamiento de la enfermedad. 

La leishmaniasis, una enfermedad infecciosa y no contagiosa, es considerada endémica en algunas regiones de Brasil. El tipo mucocutáneo, provocado por especies de Leishmania del Neotrópico tales como la L. guyanensis y la L. braziliensis, se caracteriza por causar heridas en la piel, que pueden afectar a las mucosas de la nariz, la boca y la garganta. En los casos graves, puede destruir los cartílagos y provocar deformaciones. Se estima que en el país se registran en alrededor de 20 mil casos anuales de leishmaniasis tegumentaria, la cual abarca a las formas cutánea y mucocutánea.

El estudio en el cual se demuestra el bloqueo de la caspasa-11 mediante autofagia forma parte del doctorado del investigador Renan V. H. de Carvalho, bajo la dirección de tesis del profesor Dario Zamboni, del Departamento de Biología Celular y Molecular y Bioagentes Patogénicos de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en Brasil. 

“Con macrófagos y ratones, descubrimos que el LRV inhibe la activación de la caspasa-11 vía Leishmania, y así expandimos nuestra comprensión de los mecanismos a través de los cuales el virus provoca la exacerbación de la enfermedad”, escriben los investigadores en el artículo.

Una de las innovaciones de este trabajo –que forma parte a su vez de una serie de investigaciones que el grupo ya publicó− consistió en demostrar relación de la caspasa-11 también con enfermedades parasitarias. Hasta ahora se creía que esta enzima estaría implicada esencialmente en enfermedades bacterianas. 

En 2019, en otro artículo publicado en Nature Communications, los investigadores habían demostrado que los casos más graves provocados por la leishmaniasis mucocutánea son provocados por el protozoario infectado con el LRV. Ambos trabajos contaron con financiación de la FAPESP y se realizaron en el ámbito del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) que la Fundación apoya. 

Zamboni explica que casi todas las células inmunitarias están equipadas con un complejo proteico denominado inflamasoma. Cuando una de esas proteínas (la caspasa-11, por ejemplo) detecta una señal de peligro para el organismo, se activa el sistema de defensas. “Ya habíamos demostrado que el LRV [el virus endosimbiótico de la Leishmania] exacerba la enfermedad al subvertir la inmunidad innata por la vía de la inhibición del inflamasoma NLRP3 mediada por TLR3. Ahora hemos demostrado que la autofagia bloquea al inflamasoma a través de la caspasa-11”, culmina. 

Para de V. H. de Carvalho, quien actualmente es investigador del Laboratorio de Dinámica de Linfocitos de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, “el artículo publicado en iScience afianza la comprensión de que la caspasa-11 es de suma importancia en la patogénesis de la leishmaniasis”. Según el investigador, esto aún no se había descrito.
 
El panorama

La leishmaniasis mucocutánea es transmitida por insectos del género Phlebotomus que se alimentan de sangre, llamados papalotillas o jejenes, a los que en Brasil se los conoce como mosquitos-palha. Por este motivo, la prevención depende sobremanera del combate contra estos insectos, así como ocurre con el mosquito Aedes aegypti con relación al dengue, por ejemplo. Se considera tanto a la leishmaniasis como al dengue enfermedades tropicales desatendidas (ETD). 

Se estima que las ETD afectan a alrededor de 1.500 millones de personas en más de 150 países, fundamentalmente en regiones con escasez de agua potable y déficits de saneamiento básico y en los servicios de salud. Por otra parte, menos del 2 % de los recursos globales destinados al desarrollo de fármacos van para las enfermedades desatendidas, según la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi), una organización sin fines de lucro.

Por consiguiente, no existen vacunas para algunas de estas enfermedades. Asimismo, parte de los tratamientos disponibles derivan de la estrategia de reposicionamiento de fármacos, es decir, medicamentos que en su origen se desarrollaron para otras aplicaciones, lo cual incrementa el riesgo de que los pacientes sufran efectos colaterales graves. Para intentar mejorar este cuadro, la Organización Mundial de la Salud (OMS) dio a conocer a comienzos del mes de febrero de este año un plan llamado “Para terminar con el olvido y alcanzar los objetivos del desarrollo sostenible”. La meta consiste en promover acciones y programas hasta el año 2030 con el objetivo de combatir 20 de esas enfermedades desatendidas, entre ellas la leishmaniasis.

“Todo lo que demostramos con este sistema referente a la Leishmania, al virus y a los macrófagos puede tener impacto con respecto a otras enfermedades. De allí la importancia de la ciencia básica: entender la biología para que en el futuro esto sirva de base para desarrollar rápidamente nuevos tratamientos contra enfermedades existentes o que surjan”, complementa V. H. de Carvalho en entrevista concedida a Agência FAPESP. 

El investigador menciona el ejemplo actual de las vacunas contra el COVID-19. “Uno de los factores clave para que contemos con vacunas de manera tan rápida fue el hecho de que existen muchos grupos de investigación en todo el mundo abocados a estudiar la proteína spike en otros coronavirus que hasta ahora no infectaban a humanos. Esa investigación básica ayudó a trabajar en pocos meses en una vacuna contra este coronavirus [el SARS-CoV-2] cuando el mismo apareció.”

En esta relación entre los descubrimientos anteriores y el avance de los nuevos estudios se encaja un Proyecto Temático del cual Zamboni es el investigador responsable, y que cuenta con el apoyo de la FAPESP. Bajo su órbita se concretó el trabajo con Leishmania y, más recientemente, otro referente al COVID-19.

En este último, cuyos resultado salieron publicados en el Journal of Experimental Medicine a finales de 2020, los investigadores demostraron por primera vez que en los pacientes con COVID-19 el inflamasoma participa en la activación del proceso inflamatorio que puede causar daños en diversos órganos, e incluso llevar a la muerte (lea más en: agencia.fapesp.br/34747/).

Puede leerse el artículo intitulado Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation, de Renan V. H. de Carvalho, Djalma S. Lima-Júnior, Caroline V. de Oliveira y Dario S. Zamboni, en el siguiente enlace: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004220312013?via%3Dihub.