Revelan el mecanismo que agrava el COVID-19 en los pulmones y el camino hacia su tratamiento

Científicos de un consorcio de universidades brasileñas demuestran que la infección provocada por el SARS-CoV-2 dispara una ‘tormenta’ de enzimas en los órganos respiratorios que los dañan y que puede dejar secuelas

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Científicos brasileños descubrieron un mecanismo vinculado al agravamiento del COVID-19 en los pulmones, lo cual abre una nueva posibilidad de tratamiento. Un estudio publicado en la revista científica Biomolecules demostró por primera vez que la actividad enzimática y la expresión de dos tipos de metaloproteinasas o metaloproteasas, MMP-2 y MMP-8, aumentaron significativamente en los pulmones de los pacientes graves infectados con el SARS-CoV-2.

Esta especie de “tormenta” de enzimas favorece el proceso de inflamación exacerbada de los pulmones, lo que termina alterando las funciones de estos órganos. Normalmente, las metaloproteinasas (un grupo de enzimas que participan en el proceso de degradación de las proteínas) son importantes en la cicatrización y en el remodelado del tejido, pero, con una producción excesiva, es como si las mismas actuasen para lesionar a los pulmones.

En otros estudios ya se había comprobado que la respuesta hiperinflamatoria al COVID-19 se caracteriza por la “tormenta” de citoquinas que deriva en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Pero ahora, este grupo de científicos ha develado un mecanismo de desregulación de las metaloproteinasas que puede estar asociado a la formación de fibrosis en los órganos que deja secuelas en los pacientes.

Se analizaron muestras de líquido aspirado traqueal de 39 personas internadas con casos graves de COVID-19 e intubadas entre junio de 2020 y enero de 2021 en Unidades de Terapia Intensiva (UTI) de dos hospitales (Hospital Santa Casa de Misericordia y Hospital São Paulo) de Ribeirão Preto, en el interior del estado de São Paulo. También fueron incluidos 13 voluntarios críticos hospitalizados, pero por otras situaciones clínicas, para conformar el grupo de control, aparte de datos de proteomas de biopsias pulmonares de personas fallecidas como consecuencia de la enfermedad.

“Descubrimos que las metaloproteinasas actúan en los pulmones mediante dos mecanismos: por lesión tisular y al modular la inmunosupresión a través de la liberación de mediadores inflamatorios existentes en las membranas de las células, como el sHLA-G, un importante mediador de la respuesta inmune”, le explica a Agência FAPESP Carlos Arterio Sorgi, docente del Departamento de Química de la Facultad de Filosofía, Ciencias y Letras de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FFCLRP-USP), y uno de los autores corresponsales del estudio.

La lesión es causada cuando el tejido detecta un estímulo nocivo externo o un cuerpo extraño. En esas circunstancias, se produce una inflamación y, durante ese proceso, el escenario se modifica con el surgimiento de células de defensa que producen mediadores, que a su vez generan un estrés oxidativo descontrolado.

En el campus de la USP de Ribeirão Preto, Sorgi es uno de los coordinadores del consorcio de investigación ImunoCovid, una coalición multidisciplinaria de 11 investigadores de la USP y de la Universidad Federal de São Carlos (UFSCar) que trabajan en colaboración compartiendo datos y muestras.

Dicho consorcio, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, es liderado por Lúcia Helena Faccioli, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP), quien también firma el artículo. Este trabajo contó con financiación de la Fundación en el marco de seis proyectos (20/05207-6, 14/07125-6, 20/08534-8, 20/05270-0, 14/23946-0 y 21/04590-3).

Asimismo, el grupo contó con la participación de la profesora Raquel Fernanda Gerlach, de la Facultad de Odontología de Ribeirão Preto (FORP-USP), experta en metaloproteinasas, quien comparte la corresponsalía del artículo. “El consorcio fue en busca de esa colaboración para lograr dar respuesta a las preguntas más complejas que surgieron en este caso”, comenta Sorgi.

Los resultados

Al analizar las muestras, los investigadores detectaron que las tasas de MMP-2 y MMP-8 fueron significativamente mayores en el aspirado traqueal de los pacientes con COVID-19 en comparación con aquellos no contaminados con el SARS-CoV-2. Asimismo, los individuos que fallecieron exhibían un nivel mayor de esas enzimas activas que los que sobrevivieron.

Durante la acción de las metaloproteinasas en los pulmones se liberan moléculas del sistema inmunitario de las membranas de las células, entre ellas sHLA-G y sTREM-1, responsables de provocar inmunosupresión en los órganos. En otras palabras, en lugar de estimular la inmunidad antiviral, el virus no encuentra resistencia en el organismo.

En la investigación, los datos demostraron que los niveles de sHLA-G y sTREM-1 se encontraban elevados en los pacientes con COVID-19. Tras una serie de pruebas, quedó demostrado que MMP-2 estaba implicada en la liberación de sHLA-G.

En 2020, otro estudio del consorcio ImunoCovid había apuntado que el monitoreo de las tasas de la proteína sTREM-1 en el plasma a partir de los primeros síntomas serviría como una herramienta importante de ayuda en la toma de decisiones de los equipos de salud y como un predictor de la evolución y el desenlace del COVID-19 (lea más en: agencia.fapesp.br/34534/). 

De acuerdo con los resultados publicados en Biomolecules, los pacientes con la enfermedad también exhibieron un aumento de neutrófilos (un tipo de leucocitos encargados de la defensa del organismo, capaces de producir algunas metaloproteinasas y especies reactivas de oxígeno) en el conteo en los pulmones.

Si bien la base molecular de la inmunopatología del SARS-CoV-2 aún se desconoce, ya se ha determinado que la infección pulmonar está asociada a la hiperinflamación y al daño tisular. Las MMP son componentes cruciales de los procesos que llevan a la neumonía y al agravamiento de los casos de COVID-19.

Hasta ahora se venían estudiando las metaloproteinasas como biomarcadores de la enfermedad, tal como fue el caso de un artículo publicado el año pasado por otro equipo de investigadores de la USP de Ribeirão Preto en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy. 

En el trabajo dado a conocer ahora, esas moléculas aparecen en la patogénesis pulmonar como potencial blanco terapéutico. Según Sorgi, la idea es proseguir con el trabajo testeando en modelos animales un inhibidor de metaloproteinasas asociado a antiinflamatorios para intentar revertir el cuadro grave de COVID-19. Uno de esos fármacos es la doxiciclina, un antibiótico disponible en el mercado brasileño y que actualmente se aplica en el tratamiento de enfermedades tales como la fiebre tifoidea y la neumonía.

“Tendremos que empezar de cero. La idea es montar un nuevo proyecto, que comprenda colaboraciones con grupos internacionales para trabajar con modelos animales y después con aplicación clínica”, afirma el profesor.

Puede leerse el artículo intitulado Matrix Metalloproteinases on Severe COVID-19 Lung Disease Pathogenesis: Cooperative Actions of MMP-8/MMP-2 Axis on Immune Response through HLA-G Shedding and Oxidative Stress en el siguiente enlace: www.mdpi.com/2218-273X/12/5/604/htm#.

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