Revelan la presencia de genes desregulados en el cáncer de páncreas y potenciales blancos terapéuticos

Investigadores de la Universidad de São Paulo estudiaron la expresión de ARN largos no codificantes –que no dan origen a proteínas– en muestras de pacientes y en linajes de tumores, e identificaron un grupo genético con una anomalía de expresión en el contexto de la enfermedad

Por Julia Moióli  |  Agência FAPESP – Entre los diversos descubrimientos resultantes del Proyecto Genoma Humano, culminado en el año 2003, se encuentra el hecho de que los genes humanos en buena medida no generan ARN que codifica proteínas: a decir verdad, tan solo aproximadamente un 5 % del ADN cumple esa función. Se trata de un tipo de ADN que se volvió conocido como ADN basura y que, durante las dos últimas décadas, quedó de lado cuando la cuestión es el tratamiento de enfermedades como el cáncer. Si bien hasta ahora los grandes blancos terapéuticos han sido los ARN mensajeros (que sirven de molde para la síntesis de proteínas), actualmente los científicos están llegando cada vez más cerca de descubrir que esos ARN no codificantes pueden desempeñar efectivamente funciones importantes. Este es el caso de un estudio publicado recientemente en la revista Cellular Oncology, en el cual se arribó a la conclusión de que los ARN largos no codificantes (lncARN) pueden cumplir un papel en el cáncer de páncreas.

En el referido trabajo –que contó con apoyo de la FAPESP (proyectos 13/13844-2, 13/13350-0, 14/03943-6 y 19/04420-0) y estuvo a cargo de un equipo multidisciplinario compuesto por bioquímicos, biólogos moleculares y celulares, bioinformáticos y médicos– se analizó un conjunto de lncARN en linajes celulares de tumores de páncreas y se utilizaron en laboratorio herramientas específicas para manipular su expresión génica. El resultado fue la confirmación de su carácter oncogénico. En otras palabras, que su expresión favorece la formación de tumores.

“Nos dimos cuenta de que al silenciar los lncARN, ciertas características de las células tumorales se vieron reducidas, con lo cual dichas células se volvían menos agresivas y malignas, pues proliferaban menos, migraban menos, invadían menos y efectuaban menos reparación de ADN”, afirma Eduardo M. Reis, docente del Departamento de Bioquímica del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil.

De acuerdo con el investigador, estos resultados hacen que avance la comprensión sobre el cáncer de páncreas, que aun cuando no tiene una incidencia tan alta como otros tipos de cáncer, es letal y sus opciones de tratamiento son más limitadas.

“Desde que se empezó a estudiar la biología molecular y a utilizar las herramientas de secuenciación de nueva generación para identificar nuevos marcadores, diversos tumores pasaron a contar con mejores tratamientos, que causaron un impacto sumamente positivo en lo que concierne a la sobrevida de los pacientes con cáncer de mama, de pulmón y de próstata, por ejemplo”, comenta Reis. “Pero, desafortunadamente, no fue ese el caso del cáncer de páncreas.”

El próximo paso consistirá ahora en manipular y silenciar la actividad de esos ARN largos no codificantes en modelos tumorales in vivo, en los cuales se implantan y se mantienen fragmentos de tumores de pacientes en ratones (xenotumores). La meta es confirmar si es posible hacer disminuir efectivamente y en la práctica la agresividad de los tumores.

Simultáneamente, aparte de fragmentos de tumores, los investigadores que trabajan con Reis también analizan bancos de datos de secuenciación de ARN de células individuales (del inglés single-cell RNA-Seq). Mediante este tipo de análisis es posible obtener el transcriptoma (el conjunto de ARN transcritos) de cada una de las células que componen un tejido, en lugar de observar el tejido en general. La idea es verificar también la actividad de esos lncARN en los distintos tipos celulares que componen el microambiente del tumor y, de esa forma, ahondar en la comprensión de sus funciones y en las posibilidades de su empleo como biomarcador.

“Dime con quién andas…”

Aparte del aspecto más aplicado al tratamiento del cáncer de páncreas, el estudio encabezado por Reis hace su aporte a una estrategia tendiente a develar el mecanismo de acción de los ARN no codificantes. Se sabe que estos aparecen aumentados en los tumores y que, cuando se los manipula, causan efectos en las células. Así y todo, aún no se entiende con exactitud de qué manera sucede esto. Al contrario que en el caso de los ARN mensajeros, cuya función puede preverse con base en la proteína codificada en su secuencia, con los lncARN eso aún no es posible.

“Es más o menos como cuando los arqueólogos y los investigadores encontraron los jeroglíficos egipcios en una lengua absolutamente desconocida y no disponían de la piedra de Roseta para traducirlos y entenderlos”, explica Reis. “Para esos lncARN, aún no conocemos el código que traduce la información contenida en su secuencia primaria en una estructura tridimensional capaz de ejercer funciones específicas.”

Para sortear esta limitación, los investigadores utilizaron un abordaje de bioinformática en el cual la actividad de esos ARN no codificantes se analiza en el contexto de una red de coexpresión, junto a la actividad de otros genes codificantes de proteínas cuya función ya se conoce. Al comparar tumores y muestras no tumorales, se verificó que varios ARN no codificantes exhiben un patrón de coexpresión similar al de genes codificantes con funciones importantes en el contexto del cáncer. Se generó entonces la siguiente hipótesis, al estilo “dime con quién andas y te diré quién eres”: si los ARN poseen el mismo patrón, entonces pueden realizar las mismas actividades o estar sometidos a la misma regulación.

Así fue como se arribó en el estudio a la constatación de que el lncRNA UCA1 específicamente es necesario para la reparación del ADN en las células tumorales expuestas a la radiación ionizante. Es decir, la expresión de ese ARN no codificante aparentemente ayuda al tumor a recuperarse de los daños que le causa el tratamiento con radioterapia.

Según el investigador, esta investigación aporta un catálogo relevante de posibles funciones moleculares de lncARN oncogénicos que puede ayudar a expandir las posibilidades de estudio de la función de los ARN no codificantes en cánceres de páncreas y, por consiguiente, llevar a más investigadores a explorar el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.

Puede leerse el artículo intitulado Annotation and functional characterization of long noncoding ARN deregulated in pancreatic adenocarcinoma en el siguiente enlace: link.springer.com/article/10.1007/s13402-022-00678-5. 

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