Revelan la relación existente entre dos importantes productos del óxido nítrico

Este gas cumple un papel determinado en las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas y en el cáncer. Los experimentos muestran un nuevo mecanismo de formación de uno de sus metabolitos, los nitrosotioles

Por André Julião  |  Agência FAPESP – Desde que tres científicos estadounidenses descubrieron en forma independiente el papel del óxido nítrico como responsable de la contracción de las células del endotelio –la capa interna de los vasos sanguíneos que hace que la sangre circule–, se han desarrollado nuevos tratamientos para el control de la presión arterial y la disfunción eréctil, entre otros.   

Este descubrimiento, realizado entre las décadas 1970 y 1980, les redituó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998 a Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro y Ferid Murad, y abrió el camino para todo un campo de investigaciones: la bioquímica redox. El rol del óxido nítrico, que es un radical libre, ha quedado demostrado también en la defensa contra tumores y bacterias, en procesos inflamatorios y en la cicatrización.

Al igual que cualquier molécula biológica, el óxido nítrico es modificado dentro del organismo, y los productos que se forman también poseen acción sobre él. Por este motivo, la comprensión acerca de cómo sucede la formación de estos productos en las células puede constituir un camino prometedor para el desarrollo de nuevos medicamentos. La idea es que los mismos puedan aumentar o disminuir los efectos del óxido nítrico, de acuerdo con aquello que se pretende tratar. 

Al contrario de lo que se pensaba hasta los descubrimientos de Furchgott, Ignarro y Murad, los radicales libres como el óxido nítrico no necesariamente son tóxicos para las células, sino que constituyen señalizadores moleculares esenciales para la homeostasis celular y se erigen como una amenaza únicamente cuando están presentes en altas concentraciones.

En un artículo publicado en la revista Chemical Communications, un grupo de científicos reveló un mecanismo hasta ahora desconocido inherente a la formación de uno de los productos del óxido nítrico: los nitrosotioles. Este grupo de investigadores –compuesto por dos científicas del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), en Brasil, y uno de la Universidad de la California en Santa Bárbara (UCSB), en Estados Unidos– arribó a la conclusión de que este proceso sucede durante la formación de otro producto del gas, constituido por los dinitrosilos complejos de hierro (DNICs, por sus siglas en inglés).

Hasta ahora, siempre que aparecían juntos nitrosotioles y DNICs en experimentos con células, se creía que los DNICs les donaban óxido nítrico a los tioles, transformándolos en nitrosotioles.

El grupo demostró que, a decir verdad, el mecanismo de formación de los DNICs da origen a radicales tiilo. Al ser también un radical libre, este reacciona con el óxido nítrico y entonces sí genera nitrosotioles. 

“Los DNICS han sido puestos a prueba en diversas funciones, pues promueven acciones similares a las del óxido nítrico. En tema es que, por ahora, en los estudios se están testeando DNICs por ensayo y error, ya que aún no existe información suficiente como para seleccionar los DNICs más apropiados para cada acción biológica deseada. Lo que estamos haciendo es estudiar las características de los distintos DNICs para saber cuáles son los más reactivos, y entonces sí podremos modelar uno específico para el desarrollo de un fármaco para vasodilatación o cicatrización, por ejemplo”, dijo Daniela Ramos Truzzi, docente del IQ-USP y primera autora del artículo.

Este trabajo se llevó a cabo como parte de su investigación de posdoctoral en el IQ-USP, con un período en la UCSB, ambos con apoyo de la FAPESP. 

La investigación tuvo lugar en el ámbito del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina (Redoxoma) –uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyados por la FAPESP– coordinado por Ohara Augusto, docente del IQ-USP y otra autora del estudio, junto con Peter C. Ford, de la UCSB.

Los DNICs

Dentro de las células, la formación de diversos complejos derivados del óxido nítrico es abundante. De estos, los que existen en mayores cantidades son los DNICs. Estos cumplen papeles fisiológicos importantes, como en el caso de la S-nitrosación de proteínas. Esta modificación, que consiste en el agregado de un grupo nitroso a un tiol, afecta la actividad de proteínas de distintos tipos funcionales e influye en diversos procesos fisiológicos. 

A causa de esa intensa actividad dentro de las células, resultaría difícil para los investigadores determinar exactamente qué compuestos derivarían de las respectivas reacciones. Por este motivo, optaron por realizar las pruebas en una condición lo más cercana posible a la condición fisiológica, pero a sabiendas de cuáles eran los elementos presentes.

A tal fin, observaron mediante el empleo de la técnica de resonancia paramagnética electrónica (RPE) la reacción del Hierro II con el óxido nítrico y los llamados tioles de bajo peso molecular, que son la cisteína y el glutatión. Todos son abundantes en el interior de las células.  
  
“Al cabo de un segundo solamente, el compuesto final, es decir, los DNICs, ya se había formado. Estos DNICs se forman muy rápido. Entonces empezamos a estudiar de qué manera se unen esas moléculas y logramos determinar sus mecanismos de formación. Para nuestro asombro, además de DNICs, se genera otra molécula como coproducto, que es el radical tiilo”, explicó Ramos Truzzi.

Los radicales suelen reaccionar unos con otros. Por eso el radical tiilo naturalmente reacciona con el óxido nítrico. Esta reacción lleva a la formación de otros metabolitos del gas que son los nitrosotioles. 

“Los nitrosotioles pueden estar implicados en la señalización celular. Asimismo, su aumento ha venido siendo correlacionado con el desarrollo de enfermedades tales como las neurodegenerativas y el cáncer”, dijo 

Para confirmar este descubrimiento, se realizarán nuevos estudios con otros tioles con el fin de observar si este efecto se repite.

“Uno de los enfoques del Redoxoma recae sobre algunas enfermedades, tales como las metabólicas y las cardiovasculares. Pero es necesario entender detalles de los mecanismos para poder interferir efectivamente en los procesos. Este es el sentido en el cual se encuadra este trabajo”, dijo Augusto.

Puede leerse el artículo intitulado Thiyl Radicals Are Co-products of Dinitrosyl Iron Complexes (DNICs) Formation (doi: 10.1039/C9CC04454J), de Daniela R. Truzzi, Ohara Augusto y Peter C. Ford, en el siguiente enlace: pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/cc/c9cc04454j.