Rumbo a la personalización de los tratamientos de tumores del sistema nervioso

Los resultados de una investigación publicada en la revista Cell pueden mejorar la evaluación de pronósticos y las terapias contra gliomas

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – En un estudio internacional realizado en Brasil y publicado el pasado 28 de enero en la revista Cell, científicos identificaron nuevos subtipos de gliomas con base en el perfil epigenético de los tumores, es decir, en la modulación de su expresión génica.

Según los autores, este descubrimiento podrá ayudar en la evaluación del pronóstico de portadores de este tipo de cáncer que afecta al sistema nervioso central, además de abrir el camino hacia tratamientos personalizados.

Tal como explicó Houtan Noushmehr, uno de los coordinadores del trabajo y docente del Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo (FMRP/ USP), en Brasil, las modificaciones epigenéticas corresponden a un conjunto de procesos químicos que moldean el funcionamiento del genoma y, por consiguiente, el perfil fenotípico, mediante la activación o la desactivación de genes. Metafóricamente, es posible comparar el genoma con el hardware de una computadora y el epigenoma con el software, que hace que la máquina funcione.

Entre los mecanismos epigenéticos más conocidos se encuentran la metilación del ADN –la adición de un grupo metilo (compuesto por átomos de hidrógeno y de carbono) a base de citosina del ADN, que puede impedir que algunos genes se expresen– y la modificación de histonas, relacionadas con la adición o sustracción de grupos tales como acetilo y metilo a los residuos de aminoácidos que componen esas moléculas.

El objetivo del estudio realizado en la USP de Ribeirão Preto consistió en evaluar el perfil de metilación del ADN en 1.122 muestras de gliomas de pacientes adultos del The Cancer Genome Atlas (TCGA), un consorcio vinculado al National Cancer Institute de Estados Unidos, que reúne datos genómicos, epigenómicos y clínicos de pacientes de distintos países.

“Contamos con diversos tipos de datos disponibles para la realización de análisis, tales como la secuenciación completa de los genomas de los tumores, la secuenciación completa de los exomas (la parte del genoma donde se encuentran los genes codificadores de proteínas), datos de secuenciación de ARN, de metilación del ADN y de alteraciones en la cantidad de copias de cromosomas. Todo esto nos permitió trazar el perfil epigenético de los tumores. Y también teníamos los datos clínicos y las historias clínicas de los pacientes para saber de qué manera había evolucionado la enfermedad”, comentó Noushmehr.

Los análisis se concretaron mediante el empleo de herramientas de bioinformática durante el posdoctorado de Tathiane Malta –becaria de la FAPESP– y la maestría de Thais Sabedot, ambos en el marco de un proyecto Joven Investigador FAPESP coordinado por Noushmehr.

Una nueva división

De acuerdo con los científicos, hasta hace poco los gliomas adultos se dividían en dos grandes grupos, de acuerdo con su agresividad: tumores de bajo grado (2 y 3, los menos agresivos) y tumores de alto grado (4, los más agresivos).

En estudios anteriores publicados por Noushmehr en 2010, 2013 y 2015, en cuyo marco se evaluaron muestras de tumores de alto y bajo grado por separado, fue posible identificar subgrupos de tumores de acuerdo con el perfil de metilación del ADN.

Se identificó, por ejemplo, el subtipo G-CIMP (Glioma CpG Island Methylator Phenotype), término acuñado por Noushmehr para la descripción de un fenotipo de hipermetilación asociado con un mejor pronóstico en gliomas de alto grado.

En este estudio más reciente, se analizaron juntas muestras de tumores de alto y bajo grado.

“Generalmente los pacientes con tumores de bajo grado presentan una mutación en el gen IDH1 o en el IDH2. Pero observamos que algunos tumores de bajo grado no exhibían esa mutación y algunos de alto grado sí. Por eso resolvimos analizarlos todos juntos, para evaluar si surgiría una nueva clasificación más precisa. En general observamos que los que presentaban la mutación en el IDH1 tenían un fenotipo de hipermetilación del ADN y un mejor pronóstico”, explicó Malta.

Al final de los análisis, los tumores de pacientes con mutación en el gen IDH1 y codelección de los cromosomas 1p19q, que antes se consideraban como un grupo homogéneo, quedaron divididos en dos nuevos subgrupos: G-CIMP-low (con fenotipo de baja metilación del ADN y menor extensión de la vida de los pacientes) y G-CIMP-high (hipermetilación y mayor prolongación de la vida de los pacientes) con evoluciones clínicas distintas.

En tanto, en el grupo de tumores de pacientes sin la mutación en el gen IDH1, que según los criterios anteriores deberían ser los casos más agresivos, los investigadores identificaron un nuevo subgrupo de baja agresividad que presenta semejanzas con otro tipo de tumores del sistema nervioso central conocidos como astrocitomas pilocíticos, que normalmente tienen buen pronóstico. Y los pacientes con este tipo de tumores parecidos al astrocitoma presentaban un pronóstico de extensión de vida muy superior a la de los demás pacientes sin la mutación.

“Desde el punto de vista histopatológico (de los tejidos que les dan origen) son tumores distintos, pero desde el punto de vista molecular son parecidos. Este hallazgo fue sumamente importante y se lo explorará mejor en futuros trabajos”, afirmó Malta.

De acuerdo con Noushmehr, estos nuevos descubrimientos permiten estratificar mejor a los pacientes con gliomas, lo cual contribuirá para mejorar los protocolos de tratamiento.

“Permiten ofrecer un tratamiento más agresivo sólo a aquellos pacientes que realmente lo necesiten. Algunos actualmente no responden bien a los fármacos y esto quizá pueda explicarse debido a uno de esos fenotipos que estamos reportando, como el G-CIMP-low, por ejemplo. Esta información también será útil para el desarrollo de nuevas drogas, al apuntar blancos terapéuticos para esos pacientes con peor evolución.”

Según Malta, la mayor parte de las investigaciones sobre cáncer se enfocaba hasta hace poco tiempo en la búsqueda de mutaciones génicas y alteraciones en la secuencia de ADN. Sin embargo, recientemente los científicos han empezado a observar también de qué modo se desregula el genoma en el cáncer.

“En algunos cánceres ese papel de la regulación epigenética, fundamentalmente la metilación del ADN, parece ejercer un fuerte influjo. Existen evidencias de que la epigenética puede estar involucrada en la génesis del cáncer, en su desarrollo y en su agresividad. Lo que no sabemos es cuál es la causa y cuál es la consecuencia”, dijo Malta.

Suscriptores de la revista Cell pueden leer el artículo intitulado Molecular Profiling Reveals Biologically Discrete Subsets and Pathways of Progresion in Diffuse Glioma (doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.028), de Michele Ceccarelli y otros, en el siguiente enlace: www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01692-X.