Un antiinflamatorio puede evitar la muerte de las víctimas del escorpión amarillo

Experimentos con ratones muestran que los inhibidores de prostaglandinas, tales como la indometacina y el celecoxib, minimizan la aparición de complicaciones pulmonares

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Con sus tan sólo siete centímetros de longitud, el escorpión amarillo (Tityus serrulatus) no parece ser muy amenazador. Pero esta especie es, a decir verdad, la más ponzoñosa de América del Sur. Todos los años, más de 1.200.000 personas en todo el mundo son víctimas de su veneno. De éstas, alrededor de tres mil terminan muriendo.

De acuerdo con datos que obran en la literatura científica, la mayoría de las muertes ocasionadas por la picadura del escorpión amarillo –la especie venenosa prevalente en el sudeste brasileño– se relaciona con complicaciones cardíacas y pulmonares que resultan en un cuadro de insuficiencia respiratoria.

Un estudio publicado el pasado 23 de febrero por científicos brasileños en la revista Nature Communications sugiere que este problema podría evitarse –o al menos mitigarse– con una rápida administración de medicamentos antiinflamatorios encontrados en cualquier farmacia, tales como la indometacina y el celecoxib.

“Nuestros experimentos se realizaron con ratones, pero existen grandes probabilidades de que los resultados se repliquen en humanos, pues las bases moleculares –los mediadores implicados en la reacción inflamatoria pulmonar– son iguales en este caso. De confirmarse esto, será una herramienta importante para una rápida atención de las víctimas y seguramente hará disminuir la mortalidad”, evaluó la investigadora Lúcia Helena Faccioli, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) de la Universidad de São Paulo (USP).

El trabajo se desarrolló con el apoyo de la FAPESP durante el posdoctorado de Karina Furlani Zoccal, en el marco de un Proyecto Temático coordinado por Faccioli en la USP.

Tal como explicó la profesora de la FCFRP-USP, cuando alguien es picado por el T. serrulatus se produce una reacción inflamatoria local que provoca fuertes dolores, pero que no lleva a la muerte. Sin embargo, en algunos casos también se desencadena una reacción inflamatoria sistémica que puede resultar en un edema pulmonar (la acumulación de líquido en el pulmón) y perjudicar la respiración.

Hasta ahora existía un consenso entre los científicos que indicaba que la gravedad del cuadro de envenenamiento dependería esencialmente de la relación entre la masa corporal de la víctima y la dosis de toxina inoculada. Con todo, el estudio de la FCFRP-USP indica que pueden existir factores genéticos relacionados que influirían sobre la capacidad del individuo para producir ciertas moléculas inflamatorias y antiinflamatorias.

“Los mecanismos mediante los cuales se dispara esta reacción sistémica –los mediadores implicados– no se conocían, y constituyeron el objeto de nuestro estudio”, comentó Faccioli.

En busca de un sospechoso

En trabajos anteriores, el grupo coordinado por Faccioli ya había demostrado mediante experimentos con ratones que el veneno del escorpión amarillo era reconocido por receptores celulares tipo Toll, que forman parte del sistema inmunológico innato. También se había constatado que esto inducía la producción de un mediador inflamatorio llamado interleucina-1 beta (IL-1β), aparte de mediadores lipídicos conocidos como prostaglandina E₂ (PGE₂) y leucotrienos B₄ (LTB₄).

“Por ende, partimos de la hipótesis de que el edema pulmonar posterior al envenenamiento sería inducido por la producción de IL-1β derivada de la activación del inflamasoma. Ocurre que datos de la literatura sugieren que, cuando una sustancia es reconocida por receptores tipo Toll, se produce la activación del inflamasoma”, explicó la investigadora.

El inflamasoma es un complejo ubicado en el citoplasma de las células de defensa y está formado por diversas proteínas, entre ellas las caspasas. Cuando se activa, se produce la liberación de IL-1β, que induce el proceso inflamatorio tanto por un mecanismo directo como por uno indirecto, mediante la producción de mediadores lipídicos tales como el PGE₂ y el LTB₄. Estos mediadores son los responsables de atraer hacia los pulmones a otras células de defensa y también del edema pulmonar que caracterizan al proceso inflamatorio. Si bien la inflamación es un mecanismo de defensa esencial, cuando es exagerada puede llevar a la muerte.

Las primeras pruebas in vitro, realizadas con macrófagos “silvestres” (sin ningún gen alterado) de ratones, confirmaron que el veneno del escorpión amarillo activa efectivamente al inflamasoma e induce la producción de IL-1β.Cuando el mismo experimento se llevó a cabo con células genéticamente alteradas –sin algunos de los genes codificadores de las proteínas que componen el inflamassoma–, no hubo producción de IL-1β ni de mediadores lipídicos.

El siguiente paso consistió en poner a prueba la hipótesis in vivo. Al analizar el tejido pulmonar de ratones inoculados con la ponzoña del T. serrulatus, los investigadores observaron la formación de edema y un aumento de la cantidad de neutrófilos (un tipo de células de defensa), dos factores que indican inflamación. Además, había grandes cantidades de IL-1β, PGE₂ y LTB₄.

Para estar seguros de que la IL-1β era la pieza clave en la reacción inflamatoria, el grupo usó dos modelos de ratones genéticamente modificados. Uno de ellos no poseía los genes que codificaban dos de las proteínas formadoras del inflamasoma. El otro no tenía el gen de la proteína que funciona como receptor de IL-1β en las células.

En esos dos modelos, todos los animales sobrevivieron aun cuando se los inoculó con dosis letales del veneno, lo cual confirmó así que, sin la actuación de la IL-1β, el edema pulmonar no progresa a punto tal de volverse letal.

Un aliado desconocido

Al analizar el tejido pulmonar de esos ratones genéticamente modificados que sobrevivieron a las dosis letales del veneno, los científicos notaron que éstos producían una menor cantidad de PGE₂ y de LTB₄ cuando se los comparaba con los ratones “silvestres”.

El grupo decidió entonces investigar el papel de esos dos mediadores en la reacción inflamatoria. Para su sorpresa, descubrieron que el LTB₄ –hasta entonces descrito como una molécula proinflamatoria– cumplía en realidad la función de proteger al tejido contra la inflamación.

“Realizamos el experimento con animales genéticamente modificados para no producir la enzima que participa en la producción del LTB₄. Creíamos que éstos sobrevivirían seguramente a una dosis letal del veneno, ya que no tenían uno de los componentes de la respuesta inflamatoria. Pero, en realidad, lo que observamos fue que se morían mucho más rápido que los ratones silvestres y tenían una inflamación pulmonar exagerada, con abundante producción de IL-1β y PGE₂”, comentó Faccioli.

Luego el grupo trató a animales “silvestres” inoculados con dosis letales de veneno con indometacina, una droga inhibidora de la síntesis de prostaglandinas (incluso la PGE₂). Todos sobrevivieron.

Mediante estudios in vitro, el grupo descubrió que la PGE₂ eleva la producción de una molécula llamada monofosfato cíclico de adenosina (cAMP), que a su vez lleva a un aumento de IL-1β y potencia la inflamación. En tanto, el LTB₄ disminuye la producción de cAMP y, por consiguiente, de IL-1β.

“Si logramos demostrar que el edema pulmonar en humanos también está mediado por PGE₂ e IL-1β, el impacto sobre la población será grande. Las víctimas podrán tratarse con medicamentos disponibles en cualquier farmacia mientras aguardan la llegada del suero antiescorpiónico”, dijo Faccioli.

En colaboración con la Unidad de Emergencia del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), el grupo pretende dosificar todos esos mediadores implicados en la reacción inflamatoria pulmonar en el suero de pacientes que padecieron picaduras de escorpión amarillo.

“También realizaremos estudios in vitro mediante la utilización de células humanas estimuladas con el veneno, para ver si exhiben el mismo patrón molecular que observamos en las células de ratones. De arribar a resultados similares, podremos pensar en un proyecto –en colaboración con médicos– destinado al tratamiento de víctimas del escorpión amarillo a base de indometacina”, afirmó Faccioli.