Un compuesto extraído del jaborandi muestra acción contra la esquistosomiasis

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Agência FAPESP* –Por Karina Toledo
Agência FAPESP – Un compuesto extraído de la hoja del jaborandi (Pilocarpus microphyllus), y denominado epiisopiloturina, mostro actividad contra las formas joven y adulta del parásito Schistosoma mansoni –causante de la esquistosomiasis– en pruebas preclínicas.
Los ensayos de estabilidad química de la epiisopiloturina se realizaron en el Instituto de Física de São Carlos (IFSC), de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, durante el posdoctorado de Ana Carolina Mafud. Este trabajo cuenta con la supervisión de Yvonne Mascarenhas, docente del IFSC, y con el apoyo de la FAPESP.
Los resultados se dieron a conocer recientemente en un artículo publicado en la revista PLoS Neglected Tropical Diseases.
“En colaboración con el SUS [el Sistema Único de Salud], estamos evaluando la eficacia y la seguridad de uso del compuesto como medicamento fitoterapéutico. También existe la posibilidad de crear versiones sintéticas de la molécula con pequeñas modificaciones y acción potencializada, lo cual sería más interesante para la industria farmacéutica”, comentó Mafud.
Este trabajo se lleva adelante en colaboración con el equipo del Núcleo de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología de la Universidad Federal de Piauí (Biotec-UFPI) y del Instituto Adolfo Lutz (IAL).
“La empresa Centroflora opera en el estado de Piauí en la extracción a gran escala de otra sustancia también presente en las hojas del jaborandi y que se utiliza en el tratamiento del glaucoma: la pilocarpina. Pero el proceso industrial genera una gran cantidad de residuo líquido, y no existe un lugar adecuado para desecharlo”, comentó Mafud.
Los científicos del Biotec-UFPI decidieron investigar, bajo la coordinación del profesor José Roberto de Souza de Almeida Leite, si en ese residuo industrial cedido por Centroflora habría otras sustancias con potencial para su uso terapéutico, y observaron que el 70% del líquido estaba compuesto por epiisopiloturina.
Fue entonces cuando se dilucidó la estructura tridimensional de la molécula en el IFSC, labor a cargo del grupo de Mascarenhas. “Al igual que la pilocarpina, la epiisopiloturina también es un alcaloide. Ambas tienen estructuras parecidas, pero su acción biológica es distinta”, explicó Mafud.
El proceso de extracción y purificación de la epiisopiloturina, como así también la descripción de la estructura tridimensional, se dieron a conocer en un artículo publicado en PLoS One en 2013.
En experimentos realizados en el Instituto Butantan, en São Paulo, aun durante su posdoctorado, el investigador Josué de Moraes –en la actualidad docente del Núcleo de Investigaciones en Enfermedades Olvidadas de la Facultad de Ciencias de Guarulhos (Facig), también en São Paulo– testeó in vitro la actividad de la epiisopiloturina contra diversos tipos de parásitos, hasta que detectó el efecto contra el S. mansoni en todas las etapas de su ciclo de vida.
La principal droga actualmente utilizada en el control de esta enfermedad es el praziquantel, que tiene eficacia únicamente contra helmintos adultos y, si bien mejora el cuadro, no logra promover la cura completa o interrumpir el proceso de transmisión. Otras desventajas del praziquantel son su alta toxicidad en lo que respecta al hígado, y que no cuenta con una fórmula pediátrica, lo cual dificulta el tratamiento de niños, que constituyen la principal franja etaria afectada por la enfermedad.
Los resultados de las pruebas realizadas en el Butantan se difundieron en un artículo de la revista Current Medicinal Chemistry en 2012.
Modelo animal
Antes de iniciar las pruebas en ratones, investigadores de la Universidad de Brasilia (UnB) evaluaron in vitro la toxicidad de la epiisopiloturina en células de mamíferos. Para completar esos datos, en el IFSC, los científicos evaluaron otras variables y arribaron a la conclusión de que el compuesto es seguro y tiene potencial como para convertirse en fármaco.
“También analizamos todos los fragmentos de la estructura de la molécula, para ver si algún grupo funcional podría ter efecto mutagénico o tóxico. Y realizamos estudios de solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y excreción, para determinar cuál sería la mejor forma de administrarles la sustancia a los animales”, explicó Mafud.
El tratamiento en ratones se aplicó en una dosis única por vía oral, alrededor de 49 días después de la infección parasitaria.
“El verme tiene un ciclo de vida muy complejo, y en el organismo humano puede existir en tres formas diferentes: huevo, joven y adulto. La epiisopiloturina fue eficaz en todos los estadios y no mostró una toxicidad significativa ni en los ensayos in vitro y ni en los animales”, comentó Mafud.
La única desventaja reside en que, para tener efecto, la epiisopiloturina debe administrarse en una dosis mucho más alta (150 mg/kg) que el praziquantel (5 mg/kg), lo que no la vuelve atractiva para la industria farmacéutica.
Ahora los científicos del Biotec-UFPI están probando en ratones, en el IAL, un tratamiento con dosis más bajas y con una duración de diez días. Con financiación del Sistema Único de Salud (SUS), se realizarán estudios con modelos de mayor porte –conejos y perros– para evaluar el uso del compuesto como medicamento fitoterapéutico.
También en el marco de su posdoctorado, Mafud investiga los mecanismos de acción del compuesto. Este conocimiento puede allanar el camino hacia estudios con la mira puesta en la modificación de la estructura de la molécula, con el objetivo de volverla más potente. Esta parte del trabajo se está llevando adelante en el ámbito del Centro de Investigación e Innovación en Biodiversidad y Fármacos (CIBFar), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP.
Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la esquistosomiasis afecta a casi 240 millones de personas, y es la helmintiasis más letal del mundo. Más de 700 millones de personas viven en áreas endémicas, situadas fundamentalmente en zonas tropicales y subtropicales, en comunidades carentes de recursos, sin acceso al agua potable y sin saneamiento adecuado.
En la fase aguda de la enfermedad, los infectados pueden padecer urticaria y dermatitis, fiebre, inapetencia, tos, diarrea, nauseas, vómitos y delgadez. En la etapa crónica, los episodios de diarrea pueden alternarse con períodos de estreñimiento.
La enfermedad puede evolucionar hacia un cuadro más grave, con crecimiento del hígado (hepatomegalia) y cirrosis, aumento del bazo (esplenomegalia), hemorragias provocadas por roturas de venas del esófago y ascitis (que produce la prominencia abdominal debido a la acumulación de plasma de la sangre).

<p><b>Por Karina Toledo</b></p>
<p><b>Agência FAPESP</b> – Un compuesto extraído de la hoja del jaborandi (<i>Pilocarpus microphyllus</i>), y denominado epiisopiloturina, mostro actividad contra las formas joven y adulta del parásito <i>Schistosoma mansoni</i> –causante de la esquistosomiasis– en pruebas preclínicas.</p>
<p>Los ensayos de estabilidad química de la epiisopiloturina se realizaron en el Instituto de Física de São Carlos (IFSC), de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, durante el posdoctorado de Ana Carolina Mafud. Este trabajo cuenta con la supervisión de Yvonne Mascarenhas, docente del IFSC, y con el <b><a href="http://www.bv.fapesp.br/pt/bolsas/152153/estudo-da-relacao-estrutura-atividade-de-alcaloides-derivados-da-pilocarpus-microphyllus-rutaceae/" target="_blank">apoyo de la FAPESP</a></b>.</p>
<p>Los resultados se dieron a conocer recientemente en un <b><a href="http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0003656/" target="_blank">artículo publicado</a></b> en la revista <i>PLoS Neglected Tropical Diseases</i>.</p>
<p>“En colaboración con el SUS [<i>el Sistema Único de Salud</i>], estamos evaluando la eficacia y la seguridad de uso del compuesto como medicamento fitoterapéutico. También existe la posibilidad de crear versiones sintéticas de la molécula con pequeñas modificaciones y acción potencializada, lo cual sería más interesante para la industria farmacéutica”, comentó Mafud.</p>
<p>Este trabajo se lleva adelante en colaboración con el equipo del Núcleo de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología de la Universidad Federal de Piauí (Biotec-UFPI) y del Instituto Adolfo Lutz (IAL).</p>
<p>“La empresa Centroflora opera en el estado de Piauí en la extracción a gran escala de otra sustancia también presente en las hojas del jaborandi y que se utiliza en el tratamiento del glaucoma: la pilocarpina. Pero el proceso industrial genera una gran cantidad de residuo líquido, y no existe un lugar adecuado para desecharlo”, comentó Mafud.</p>
<p>Los científicos del Biotec-UFPI decidieron investigar, bajo la coordinación del profesor José Roberto de Souza de Almeida Leite, si en ese residuo industrial cedido por Centroflora habría otras sustancias con potencial para su uso terapéutico, y observaron que el 70% del líquido estaba compuesto por epiisopiloturina.</p>
<p>Fue entonces cuando se dilucidó la estructura tridimensional de la molécula en el IFSC, labor a cargo del grupo de Mascarenhas. “Al igual que la pilocarpina, la epiisopiloturina también es un alcaloide. Ambas tienen estructuras parecidas, pero su acción biológica es distinta”, explicó Mafud.</p>
<p>El proceso de extracción y purificación de la epiisopiloturina, como así también la descripción de la estructura tridimensional, se dieron a conocer en un <b><a href="http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0066702" target="_blank">artículo publicado</a></b> en <i>PLoS One</i> en 2013.</p>
<p>En experimentos realizados en el Instituto Butantan, en São Paulo, aun durante su posdoctorado, el investigador Josué de Moraes –en la actualidad docente del Núcleo de Investigaciones en Enfermedades Olvidadas de la Facultad de Ciencias de Guarulhos (Facig), también en São Paulo– testeó <i>in vitro</i> la actividad de la epiisopiloturina contra diversos tipos de parásitos, hasta que detectó el efecto contra el <i>S. mansoni</i> en todas las etapas de su ciclo de vida.</p>
<p>La principal droga actualmente utilizada en el control de esta enfermedad es el praziquantel, que tiene eficacia únicamente contra helmintos adultos y, si bien mejora el cuadro, no logra promover la cura completa o interrumpir el proceso de transmisión. Otras desventajas del praziquantel son su alta toxicidad en lo que respecta al hígado, y que no cuenta con una fórmula pediátrica, lo cual dificulta el tratamiento de niños, que constituyen la principal franja etaria afectada por la enfermedad.</p>
<p>Los resultados de las pruebas realizadas en el Butantan se difundieron en un <b><a href="http://www.eurekaselect.com/96527/article" target="_blank">artículo</a></b> de la revista <i>Current Medicinal Chemistry</i> en 2012.</p>
<p><b>Modelo animal</b></p>
<p>Antes de iniciar las pruebas en ratones, investigadores de la Universidad de Brasilia (UnB) evaluaron <i>in vitro</i> la toxicidad de la epiisopiloturina en células de mamíferos. Para completar esos datos, en el IFSC, los científicos evaluaron otras variables y arribaron a la conclusión de que el compuesto es seguro y tiene potencial como para convertirse en fármaco.</p>
<p>“También analizamos todos los fragmentos de la estructura de la molécula, para ver si algún grupo funcional podría ter efecto mutagénico o tóxico. Y realizamos estudios de solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y excreción, para determinar cuál sería la mejor forma de administrarles la sustancia a los animales”, explicó Mafud.</p>
<p>El tratamiento en ratones se aplicó en una dosis única por vía oral, alrededor de 49 días después de la infección parasitaria.</p>
<p>“El verme tiene un ciclo de vida muy complejo, y en el organismo humano puede existir en tres formas diferentes: huevo, joven y adulto. La epiisopiloturina fue eficaz en todos los estadios y no mostró una toxicidad significativa ni en los ensayos <i>in vitro</i> y ni en los animales”, comentó Mafud.</p>
<p>La única desventaja reside en que, para tener efecto, la epiisopiloturina debe administrarse en una dosis mucho más alta (150 mg/kg) que el praziquantel (5 mg/kg), lo que no la vuelve atractiva para la industria farmacéutica.</p>
<p>Ahora los científicos del Biotec-UFPI están probando en ratones, en el IAL, un tratamiento con dosis más bajas y con una duración de diez días. Con financiación del Sistema Único de Salud (SUS), se realizarán estudios con modelos de mayor porte –conejos y perros– para evaluar el uso del compuesto como medicamento fitoterapéutico.</p>
<p>También en el marco de su posdoctorado, Mafud investiga los mecanismos de acción del compuesto. Este conocimiento puede allanar el camino hacia estudios con la mira puesta en la modificación de la estructura de la molécula, con el objetivo de volverla más potente. Esta parte del trabajo se está llevando adelante en el ámbito del <b><a href="http://cepid.fapesp.br/centro/19/" target="_blank">Centro de Investigación e Innovación en Biodiversidad y Fármacos</a></b> (CIBFar), uno de los <b><a href="http://cepid.fapesp.br/home/" target="_blank">Centros de Investigación, Innovación y Difusión</a></b> (CEPIDs) que cuentan con el apoyo de la FAPESP.</p>
<p>Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la esquistosomiasis afecta a casi 240 millones de personas, y es la helmintiasis más letal del mundo. Más de 700 millones de personas viven en áreas endémicas, situadas fundamentalmente en zonas tropicales y subtropicales, en comunidades carentes de recursos, sin acceso al agua potable y sin saneamiento adecuado.</p>
<p>En la fase aguda de la enfermedad, los infectados pueden padecer urticaria y dermatitis, fiebre, inapetencia, tos, diarrea, nauseas, vómitos y delgadez. En la etapa crónica, los episodios de diarrea pueden alternarse con períodos de estreñimiento.</p>
<p>La enfermedad puede evolucionar hacia un cuadro más grave, con crecimiento del hígado (hepatomegalia) y cirrosis, aumento del bazo (esplenomegalia), hemorragias provocadas por roturas de venas del esófago y ascitis (que produce la prominencia abdominal debido a la acumulación de plasma de la sangre).</p>
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