Un estudio allana el camino hacia nuevos tratamientos contra la esquizofrenia

Resultados de experimentos indican que defectos en un tipo de células cerebrales conocidas como oligodendrocitos pueden desempeñar un papel central en el desarrollo de la enfermedad

Por Karina Toledo

Agência FAPESP – Un conjunto de estudios realizados en el Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp), en São Paulo, Brasil, indica que disfunciones en los oligodendrocitos –un tipo de células cerebrales importantes para la actividad de las neuronas– pueden desempeñar un papel central en el desarrollo de la esquizofrenia.

Este trabajo se está llevando adelante con el apoyo de la FAPESP y bajo la coordinación del profesor Daniel Martins-de-Souza.

Resultados recientes se dieron a conocer en artículos publicados en European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, en Frontiers in Cellular Neuroscience y también en una revisión publicada en NPJ Schizophrenia, revista de acceso abierto vinculada a Nature.

“De lograr entender exactamente qué sucede de manera distinta con los oligodendrocitos de los pacientes con esquizofrenia, podremos pensar en nuevos abordajes terapéuticos. Los tratamientos actualmente disponibles se enfocan en las neuronas. Pero las fallas de comunicación entre las neuronas pueden ser una consecuencia de disfunciones en los oligodendrocitos”, afirmó Martins-de-Souza en entrevista concedida a Agência FAPESP.

De acuerdo con el investigador, se considera que la esquizofrenia es una enfermedad de desconectividad cerebral, es decir que, por motivos aún no totalmente comprendidos, las células del sistema nervioso central no se comunican como deberían. Como consecuencia de ello, sus portadores suelen tener dificultades para distinguir entre experiencias reales e imaginarias, y padecen confesión mental y alteraciones en su afectividad, entre otros síntomas.

“Cuando se descubrió que había un problema en el patrón de conexión de las células del cerebro, la mayor parte de las investigaciones apuntó a entender qué sucedía con las neuronas. Hasta comienzos de la década de 1990, las demás células cerebrales, conocidas como células de la glía o neuroglias, eran consideradas solamente coadyuvantes de las neuronas, mero tejido de sostén”, comentó Martins-de-Souza.

Las células de la glía se dividen en astrocitos, microglías y oligodendrocitos. Según Martins-de-Souza, estudios realizados durante los últimos 20 años han demostrado que también cumplen un papel biológico importante. Los oligodendrocitos, por ejemplo, producen la mielina, una sustancia lipídica fundamental para el intercambio de información entre las neuronas.

“Las neuronas poseen largos brazos conocidos como axones, a través de los cuales intercambian impulsos eléctricos y se comunican. Para que dicha transmisión transcurra adecuadamente, esos brazos deben contar con la aislación de una capa de mielina, al igual que un cable eléctrico debe estar recubierto para que no haya problemas tales como cortocircuitos”, comparó Martins-de-Souza.

Resultados recientes del grupo también han sugerido que los oligodendrocitos son los responsables del suministro de energía a los axones, para que éstos logren ejecutar correctamente tareas de gran complejidad.

Diferencias estructurales y funcionales

Estudios por imágenes realizados entrando en la década de 2000 demostraron que los cerebros de los portadores de esquizofrenia tienen una cantidad reducida de oligodendrocitos si se los compara con los de personas sanas.

“Se concluyó entonces el mapeo del genoma humano y surgieron diversos estudios de transcriptoma. Algunos de ellos mostraran que genes relacionados con la mielinización de las neuronas se expresaban de manera diferenciada en pacientes con esquizofrenia. Nuestro grupo fue primero en mostrar que las proteínas producidas por los oligodendrocitos también aparecían con una expresión diferencial en esos pacientes en 2005”, comentó Martins-de-Souza.

Desde entonces el grupo del IB-Unicamp ha venido investigando de qué manera el déficit de aproximadamente diez proteínas distintas producidas por oligodendrocitos impacta sobre el funcionamiento del cerebro; particularmente de tres ellas: MBP (myelin basic protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) y CNP (2',3'-Cyclic-nucleotide 3'-phosphodiesterase).

“Encontramos evidencias de que éstas se expresan diferencialmente tanto en el tejido cerebral como en el líquido cefalorraquídeo, que envuelve al sistema nervioso central. La MBP, que es la principal constituyente de la mielina, aparece incrementada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia, lo cual sugiere que éstos están perdiendo a vaina de mielina, cuyos componentes se solubilizan en ese líquido”, dijo el investigador.

En un estudio reciente, llevado a cabo por la alumna de maestría Verônica Cereda, se comparó el tejido cerebral post mortem de personas sanas con el de portadores de esquizofrenia. Los resultados mostraran que en el cuerpo calloso –la zona del cerebro donde se registra una mayor cantidad de oligodendrocitos– había una serie de proteínas producidas por este tipo de células que se expresaban diferentemente en ambos grupos.

Evidencias in vitro

Para entender qué sucede con cada tipo de célula cerebral de pacientes con esquizofrenia, el grupo cultivó in vitro, por separado, neuronas, oligodendrocitos, astrocitos y microglías. Los cultivos fueron tratados con una sustancia llamada MK801, que inhibe la transmisión glutamatérgica (el intercambio de información entre las células mediado por el neurotransmisor glutamato), de manera análoga a lo que se observa en el cerebro de portadores de la enfermedad.

“Observamos que las vías relacionadas con el suministro de energía quedan comprometidas en los astrocitos y fundamentalmente en los oligodendrocitos. Pero lo interesante es que no observamos diferencias en las neuronas. Este resultado refuerza la hipótesis de que las disfunciones en los oligodendrocitos cumplen un papel central en la esquizofrenia”, comentó Martins-de-Souza.

En una investigación que se lleva adelante con Beca de la FAPESP durante el posdoctorado de Juliana Silva Cassoli, el grupo apunta a comprender mejor cómo funciona el metabolismo energético de los oligodendrocitos.

A tal fin, la investigadora pretende inducir la sobreexpresión de una proteína llamada aldolasa, relacionada con el metabolismo energético, en cultivos de células. Simultáneamente, en otro cultivo, se inhibirá la expresión de la misma proteína. Luego se comparará el efecto sobre los oligodendrocitos en ambos casos.

“Evaluaremos los efectos de la sobreexpresión o el silenciamiento de esa proteína sobre la viabilidad celular y la expresión de proteínas. Luego haremos un cocultivo de oligodendrocitos con neuronas, para ver si el proceso de mielinización se altera con la modulación de la aldolasa”, comentó Martins-de-Souza.

A juicio del investigador, el aporte más importante del conjunto de estudios que se vienen llevando adelante consiste en mostrar que las proteínas elaboradas por los oligodendrocitos en los pacientes con esquizofrenia no son suficientes como para que el cerebro funcione de manera correcta. “Demostramos que los oligodendrocitos y sus marcadores también pueden erigirse en blancos terapéuticos”, concluyó.

Puede leerse el artículo intitulado Disturbed macro-connectivity in schizophrenia linked to oligodendrocyte dysfunction: from structural findings to molecules (doi: 10.1038/npjschz.2015.34) en la siguiente dirección: www.nature.com/articles/npjschz201534.