Un estudio ayuda a entender las disfunciones cerebrales en pacientes con esquizofrenia

Científicos de la Universidad de Campinas aplicaron el mapeo de proteínas para demostrar de qué modo los niveles anormales del neurotransmisor glutamato comprometen el funcionamiento de las neuronas y los oligodendrocitos. Esta investigación puede orientar tratamientos más eficaces.

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – Un estudio llevado a cabo por un grupo de investigadores brasileños ayudó a develar las bases moleculares de la esquizofrenia al mapear las proteínas cerebrales, y puede orientar la búsqueda de tratamientos más específicos y eficaces contra la enfermedad. En la actualidad, los medicamentos disponibles en el mercado actúan de manera genérica en el cerebro y pueden provocar graves efectos colaterales.

Con base en muestras en cultivo del hipocampo de pacientes con esquizofrenia, esta investigación apunta procesos biológicos asociados a la enfermedad que son específicos de las neuronas y los oligodendrocitos, al tratarlos con MK-801.
 
El MK-801 es un medicamento que altera la función neurotransmisora del glutamato, mimetizando in vitro lo que sucede en la esquizofrenia. Las neuronas tratadas con esta sustancia exhibieron estrés oxidativo (uno de los factores que pueden llevar a la degeneración del cerebro) y apoptosis, procesos que no sucedieron en los oligodendrocitos. Por otra parte, los oligodendrocitos, responsables de la vaina de mielina, exhibieron diferencias asociadas a la síntesis proteica y a la organización de esta membrana. 

El Laboratorio de Neuroproteómica del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (Unicamp) utilizó muestras de tejido cerebral extraídas post mortem de pacientes con esquizofrenia. Los resultados, obtenidos en colaboración con el grupo del profesor Helder Nakaya, de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de São Paulo (USP), aparecen en un artículo publicado en la revista científica European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 

“Cultivamos oligodendrocitos y neuronas en laboratorio y los tratamos con MK-801. Luego analizamos las proteínas del cerebro y de cada una de las células, cruzando los datos. Así fue como logramos determinar las diferencias específicas de las neuronas, las de los oligodendrocitos y las características que son comunes a ambos”, explica el profesor Daniel Martins-de-Souza, supervisor del trabajo y coordinador del laboratorio, financiado por la FAPESP.

En investigaciones anteriores se había descrito que los cerebros de pacientes con esquizofrenia exhiben niveles anormales de glutamato. Y también el nexo entre la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica y la hipofunción del receptor NMDA (NMDAr). La neurotransmisión glutamatérgica es esencial para la cognición, el aprendizaje y la memoria en el ser humano.

“El tratamiento de células neurales con MK-801 reveló que las neuronas, los oligodendrocitos y los astrocitos se ven afectados, pero exhiben respuestas distintas en una hipofunción NMDAr. La activación de NMDAr en oligodendrocitos participa en la maduración, la modulación metabólica y la mielinización alrededor de los axones”, escriben los investigadores en el artículo. Los axones forman parte de las neuronas: se asemejan a brazos que se unen a otras neuronas mediante las sinapsis. Sus filamentos están “forrados” de mielina, una sustancia lipídica que impide la pérdida de energía en la transmisión de los impulsos de una neurona a otra.

“Por este motivo, la comprensión de los efectos de la desregulación glutamatérgica en las neuronas y los oligodendrocitos resulta crucial para entender el papel de esas contrapartidas celulares en la esquizofrenia, especialmente en el contexto del hipocampo”, prosiguen los investigadores. 

Y concluyen: “Pudimos encontrar firmas proteómicas en común entre el hipocampo y las neuronas tratadas con MK-801, y entre el hipocampo y los oligodendrocitos tratados con MK-801”. Estos datos serán importantes para el desarrollo de tratamientos más enfocados en los diferentes procesos biológicos disfuncionales existentes en las diversas células cerebrales.

La doctoranda Giuliana da Silva Zuccoli, primera autora del artículo, destaca que la potencial falta de mielina o la disfunción en la formación de la vaina pueden estar relacionadas con la disfunción cognitiva o de la memoria en la enfermedad.

El año pasado, en otra investigación realizada en el Laboratorio de Neuroproteómica, con el apoyo de la FAPESP, ya se había relacionado a la esquizofrenia con el trastorno en los oligodendrocitos, que terminan produciendo vainas de mielina con debilidades. 

El apoyo de la FAPESP a este trabajo que resultó en el artículo mencionado también se concretó a través de otros seis proyectos: 2018/14666-4,  2017/25588-1, 2019/00098-7, 2017/50137-3, 2012/19278-6 y 2013/08216-2.

Los casos

La esquizofrenia está considerada como un trastorno mental grave y debilitante, y afecta a alrededor de 23 millones de personas en el mundo, de las cuales un millón y medio son brasileñas, de acuerdo con la Organización Panamericana de la Salud (OPAS).

Se caracteriza por la producción de pensamientos o experiencias que parecen no estar en contacto con la realidad, un hablar o un comportamiento desorganizado y la escasa participación en las actividades cotidianas. Su tratamiento comprende una combinación de medicamentos, psicoterapia y cuidados especializados. Para detectar la esquizofrenia, se efectúa una evaluación clínica.

Una metodología desarrollada por investigadores brasileños el año pasado se mostró prometedora para el diseño de un análisis de sangre capaz de diagnosticar la enfermedad. El desarrollo de este método estuvo a cargo de investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y de la Unicamp. Es el primero con capacidad para diferenciar este trastorno mediante el examen de las alteraciones bioquímicas y moleculares implicadas en las patologías (lea más en: agencia.fapesp.br/33824). 

Puede leerse el artículo intitulado Linking proteomic alterations in schizophrenia hippocampus to NMDAr hypofunction in human neurons and oligodendrocytes, de los autores Giuliana Zuccoli, Guilherme Reis-de-Oliveira, Bruna Garbes, Peter Falkai, Andrea Schmitt, Helder Nakaya y Daniel Martins-de-Souza, en el siguiente enlace: link.springer.com/article/10.1007/s00406-021-01248-w.