Un estudio con monos rhesus allana el camino hacia la vacuna contra la esquistosomiasis

Experimentos realizados en el Instituto Butantan (Brasil) muestran de qué manera el sistema inmunitario de los primates logra impedir que el parásito se multiplique en el organismo. Este descubrimiento hace posible la búsqueda de blancos para nuevas terapias e inmunógenos

Por Luciana Constantino  |  Agência FAPESP – La esquistosomiasis es considerada una de las 17 enfermedades tropicales desatendidas (ETD) en el mundo, y aún constituye un importante problema de salud pública en Brasil. No obstante, el único medicamento empleado en el tratamiento de esta afección se descubrió hace más de 40 años. Pero una investigación publicada en la revista Nature Communications muestra un camino rumbo al desarrollo de nuevos tratamientos e incluso de una vacuna contra esta parasitosis.

Un grupo integrado por científicos de Brasil vinculados al Instituto Butantan y a la Universidad de São Paulo (USP) y de instituciones internacionales ha descubierto el mecanismo mediante el cual el macaco rhesus (Macaca mulatta) desarrolla naturalmente una respuesta inmune duradera contra la esquistosomiasis. Esta respuesta deriva en una autocuración de la enfermedad tras un primer contacto con el parásito Schistosoma mansoni, y además hace posible que el organismo del animal reaccione con mayor rapidez ante una segunda infección.

En el marco de este trabajo, que contó con el apoyo de la FAPESP, se identificaron nueve genes de la vía de autofagia del parásito inhibidos por la acción de defensa inmunitaria del primate, que impide que el Schistosoma se multiplique y contamine al hospedante. La autofagia es un proceso que da origen a la degradación de componentes de las propias células utilizando orgánulos conocidos como lisosomas y que cumple una función en el crecimiento celular, en la diferenciación y en la homeostasis.

“La vía de la autofagia, ejecutada a través de los lisosomas que ejecutan la ‘limpieza’ de las células, se ve afectada en el parásito por los anticuerpos del mono. Esta vía es importante para la fisiología basal del Schistosoma mansoni y no se había demostrado su participación en la autocuración. Al contrario: había sido poco estudiada hasta ahora”, dice Murilo Sena Amaral, investigador del Laboratorio de Parasitología del Instituto Butantan y primer autor del artículo, en entrevista concedida a Agência FAPESP.

El profesor de la USP y científico del Butantan Sergio Verjovski-Almeida, coordinador del estudio, destaca que la autofagia constituye una importante vía de remodelado de los tejidos del parásito durante su ciclo de vida, fundamentalmente cuando pasa del estadio de cercarias a la fase adulta.

“Localizamos más de cien genes afectados, pero de vías distintas. Esto no quiere decir que no sean importantes, pero cuando se encuentran nueve de los diez genes de la misma vía afectados, es posible decir que existe una evidencia muy grande de que este camino puede ser la clave para la vacuna”, dice el investigador.

Otro punto que Verjovski-Almeida puso de relieve en el trabajo fue el seguimiento de los monos entre la curación y el denominado segundo desafío, concretado 42 semanas después de la primera infección, que mostró la resistencia de los primates a la reinfección, al eliminar de forma más rápida al Schistosoma mansoni.

En humanos, la esquistosomiasis se cura cuando el diagnóstico se realiza durante la fase inicial de la enfermedad, eliminando al parásito del organismo y evitando el surgimiento de complicaciones tales como el crecimiento del hígado y del bazo y la anemia. Sin embargo, la persona no adquiere inmunidad como el macaco rhesus, y puede por ello infectarse nuevamente.

Se estima que esta enfermedad parasitaria afecta a alrededor de 200 millones de personas en el mundo, de las cuales casi la mitad son niños. Y son aproximadamente 200 mil muertes al año.

En Brasil, la esquistosomiasis está presente en 18 estados y en el Distrito Federal, y ocho de ellos registran transmisión endémica (Alagoas, Bahía, Pernambuco, Rio Grande do Norte, Paraíba, Sergipe, Espírito Santo y Minas Gerais). De acuerdo con datos del gobierno federal brasileño, un millón y medio de personas viven en áreas en riesgo de contraer la enfermedad. En las regiones nordeste y sudeste, su existencia está directamente relacionada con la presencia de los moluscos transmisores.

Entre los años 2009 y 2019, Brasil registró 423.117 casos de la enfermedad, de acuerdo con el último boletín del Ministerio de Salud dado a conocer en marzo de este año.

Popularmente conocida en Brasil como barriga d’agua o mal do caramujo, esta enfermedad está directamente relacionada con la precariedad del saneamiento: la gente se infecta al entrar en contacto con agua dulce en donde existen caracoles contaminados con el Schistosoma.

El ciclo de la transmisión de la esquistosomiasis empieza cuando un individuo enfermo elimina huevos del parásito a través de la materia fecal y de la orina, que van a parar a un ambiente de agua no tratada. Los huevos hacen eclosión y liberan larvas, contaminando así a los caracoles de agua dulce, que constituyen los llamados hospedantes intermedios.

En estos, las larvas maduran y se multiplican. Al cabo de cuatro semanas son eliminadas nuevamente en el agua en forma de cercarias, y pueden sobrevivir hasta 48 horas. En caso de que algún humano ande descalzo o nade allí, las cercarias penetrarán activamente a través de la piel mediante la acción de enzimas existentes en sus cabezas.

Luego de penetrar en el ser humano, las mismas se desarrollan y pasan al estadio de esquistosómulos, con capacidad para migrar por el torrente sanguíneo y por la vía linfática y llegar a los pulmones y al corazón. Posteriormente, como gusanos adultos, se instalan dentro de las venas de los intestinos, en donde las hembras depositan alrededor de 300 huevos por día. Estos huevos son transportados otra vez por el torrente sanguíneo hasta el hígado, en donde causan lesiones. Algunos pasan a los excrementos.

El diagnóstico se concreta mediante análisis de laboratorio de la materia fecal. En tanto, el tratamiento en los casos sencillos consiste en la administración supervisada de una sola dosis de un medicamento llamado prazicuantel, descubierto a comienzos de la década de 1980 y distribuido en Brasil en la red nacional de salud pública, conocida con el nombre de SUS (Sistema Único de Salud).

El método

Para llevar a cabo la investigación, los científicos trabajaron con 12 macacos rhesus, que fueron infectados con 700 cercarias de Schistosoma mansoni y sometidos a un seguimiento que se extendió por hasta 42 semanas, durante las fases de establecimiento, maduración y autocuración.

Posteriormente, se los expuso a una reinfección con 700 cercarias y se los monitoreó durante otras 20 semanas (hasta 62 semanas después de la infección inicial). Se les extrajo sangre para efectuar la estimación de la carga de gusanos según el nivel de antígeno anódico circulante (CAA, por sus siglas en inglés), para la medición de marcadores inflamatorios y la hematología.

La materia fecal también se analizó para determinar la cantidad de huevos por gramo. Al final, se analizó la carga real de gusanos en cada primate.

Asimismo, los científicos realizaron ensayos in vitro con plasma conteniendo anticuerpos de los macacos y lo incubaron con parásitos jóvenes; y detectaron la muerte de estos. “Realizamos los ensayos para evaluar la expresión génica y las marcas de la cromatina, que regulan los genes expresados a partir del ADN. De este modo, llegamos a los nueve genes de la vía de autofagia”, explica Sena Amaral.

Al monitorear los niveles en el torrente sanguíneo del antígeno derivado del parásito, la investigación demostró que, a partir de la décima semana, la infección establecida con Schistosoma mansoni es eliminada y genera resistencia a la reinfección.

Los perfiles de anticuerpos sugieren que la protección mediadora de antígenos son los productos liberados del desarrollo de esquistosómulos. En el cultivo, estos se mueren debido al agregado del plasma del mono, extraído a partir de la octava semana después de la infección, y aún más eficientemente con plasma de la reinfección.

Asimismo, los esquistosómulos cultivados pierden marcas de activación de la cromatina y muestran una diminución de la expresión de genes relacionados con los lisosomas implicados en la autofagia.

El futuro

Según el profesor Verjovski-Almeida, el grupo se encuentra ahora trabajando en la identificación de los blancos de los anticuerpos. “Observamos el fenotipo, es decir, la consecuencia de los anticuerpos que alteraron la expresión de genes de la vía. Ahora, el próximo paso consistirá en verificar si esos y otros genes constituyen blancos específicos”, comenta.

Con base en la identificación de esos blancos, la idea es testearlos como posibles vacunas.

La investigación contó con el apoyo de la FAPESP en el marco de seis proyectos (15/06366-2, 18/15049-9, 18/23693-5, 19/09404-3, 16/10046-6 y 18/18117-5).

Puede leerse el artículo Rhesus macaques self-curing from a schistosome infection can display complete immunity to challenge en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41467-021-26497-0.