Un estudio devela el mecanismo que lleva a la inmunosupresión tras la sepsis

En Nature Communications, científicos describen la cascada de eventos que comprometen el equilibrio del sistema inmunológico y elevan el riesgo de infecciones que pueden llevar a la muerte

Por Karina Toledo  |  Agência FAPESP – Los pacientes que sobreviven a cuadros graves de sepsis –una condición popularmente conocida como infección generalizada o septicemia– suelen padecer durante los años siguientes al alta hospitalaria una merma acentuada de la inmunidad y quedan susceptibles a la acción de patógenos oportunistas, e incluso al surgimiento o a la recidiva de tumores.

El mecanismo causante de esta disfunción en el sistema inmunológico apareció descrito en la revista Nature Communications, en un artículo a cargo de científicos del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CEPIDs) financiados por la FAPESP. Este conocimiento, según los autores del paper, puede allanar el camino hacia intervenciones tendientes a mitigar el problema.

“En los estadios más graves de sepsis, la inflamación exacerbada provoca lesiones en órganos tales como los pulmones, el corazón, los riñones y el hígado. Nuestros resultados indican que el mecanismo que el organismo dispara para promover la reparación de esos tejidos también termina desembocando en la inmunosupresión”, comentó José Carlos Farias Alves Filho, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP), de la Universidad de São Paulo (USP), en Brasil, y coordinador del estudio.

Tal como explicó el investigador, la sepsis se caracteriza por una inflamación sistémica, generalmente desencadenada por una infección bacteriana localizada que escapa de control. Este cuadro comprende alteraciones de la temperatura corporal, de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, en el conteo de los glóbulos blancos de la sangre y de la respiración, y puede permanecer activo incluso después de que los patógenos han sido eliminados. En las formas más graves, los pacientes desarrollan lesiones que comprometen el funcionamiento de órganos vitales.

“La falencia orgánica puede verse agravada por una disminución acentuada de la presión arterial que dificulta la irrigación de los tejidos. Éste es el estadio más grave, conocido como shock séptico, del cual tan sólo el 50% de los pacientes sale con vida. Y aquéllos que sobreviven, suelen quedar con secuelas neurológicas, cardiovasculares e inmunológicas”, dijo Farias Alves Filho.

Datos existentes en la literatura científica indican que la inmunosupresión inducida por la sepsis puede extenderse durante hasta cinco años, lo cual eleva el riesgo de padecer infecciones recurrentes y también el riesgo de muerte.

En un estudio anterior, publicado en la revista Critical Care Medicine, el grupo del CRID demostró que el 100% de los ratones que sobreviven a la sepsis grave muere luego de contaminarse con una bacteria oportunista causante de infección respiratoria.

Para inducir la sepsis grave en los animales, los investigadores de Ribeirão Preto adaptaron un modelo clásico, conocido como ligadura y punción cecal (CLP, por sus siglas en inglés), mediante el cual se realiza una incisión en el intestino para permitir la salida de materia fecal y bacterias hacia la cavidad peritoneal. “Este procedimiento lleva al desarrollo de peritonitis y simula lo que sucede en pacientes con apendicitis supurada, por ejemplo. Para inducir un cuadro más grave, realizamos cuatro orificios en lugar de uno, tal como se hace usualmente, y utilizamos una aguja más gruesa”, explicó Farias Alves Filho.

Este modelo se estandarizó en el estudio anterior, en el cual los investigadores demostraron que, una vez efectuado el tratamiento con antibióticos, sólo el 50% de los ratones sobrevive. Este índice es análogo al de los humanos acometidos por sepsis grave.

Al evaluar el sistema inmunológico de los animales 15 días después del término de la fase aguda, notaron que había un aumento de más del 30% de la cantidad de linfocitos T reguladores (T reg), un tipo de células de defensa con acción inmunosupresora.

“Las células T reg cumplen un papel importante, ya que evitan que el sistema inmunológico ataque a los tejidos del propio organismo y desencadene enfermedades autoinmunes. Pero deben existir en una proporción adecuada. En un organismo sano, representan entre un 6% y un 10% de todos los linfocitos tipo CD4. Una pequeña variación de esa cantidad, tanto si es mayor o menor, compromete el equilibrio, la homeostasis del sistema inmunológico”, explicó Farias Alves Filho.

Una cascada de eventos

En el estudio más reciente, el objetivo consistió en investigar los factores asociados a esta expansión observada de la población de linfocitos T reg en sobrevivientes de sepsis grave. Para ello, el grupo empleó el mismo modelo experimental con ratones y también analizó muestras de sangre de 11 pacientes tratados en el Hospital de Clínicas de la FMRP-USP.

“Realizamos un seguimiento de esos pacientes durante toda la etapa aguda de la sepsis, pero sólo se los incluyó en el estudio una vez que se les había dado el alta hospitalaria. Entre seis y nueve meses después, los reclutamos para evaluar el porcentaje de linfocitos T reg existentes en la sangre y dosificar los niveles de determinadas citocinas [moléculas implicadas en la emisión de señales entre las células durante el desencadenamiento de las respuestas inmunitarias]. Verificamos una correlación positiva entre lo que observamos en los ratones y en los pacientes”, comentó Farias Alves Filho.

Los experimentos realizados con animales y también con células in vitro le permitieron al grupo mapear una cascada de eventos que comienzan con la elevación de los niveles de una citocina conocida como interleucina 33 (IL-33) que a su vez lleva a un aumento de la cantidad de un tipo específico de macrófagos conocidos como M2, capaz de secretar una serie de factores que promueven la reparación tisular.

Entre las sustancias secretadas por las células M2 se encuentra la interleucina 10 (IL-10), que tiene acción antiinflamatoria y también es capaz de inducir la diferenciación de linfocitos inmaduros o vírgenes (naïve) entre linfocitos tipo T reg.

“Observamos que los ratones KO para IL-10 [modificados genéticamente para no expresar esa molécula] exhiben un aumento de macrófagos M2 tras la sepsis, pero no así un aumento de T reg. Del mismo modo, in vitro, cuando ponemos macrófagos KO para IL-10 con linfocitos naïve no se produce la diferenciación en T reg”, comentó el investigador.

Al analizar las células de los pacientes incluidos en el estudio, el grupo verificó que los niveles de IL-10 e IL-33 aparecían dos veces más altos que los de personas que nunca habían padecido sepsis. La cantidad de células T reg también fue aproximadamente dos veces mayor.

“No confirmamos en nuestro estudio el origen de la IL-33, pero sabemos que esta sustancia es secretada fundamentalmente por células epiteliales y endoteliales. Nuestra hipótesis indica que el propio tejido lesionado por la sepsis sería el disparador de todo el proceso”, comentó Farias Alves Filho.

Los próximos pasos

Uno de los objetivos de la investigación consiste en encontrar un medio de interrumpir la cascada de eventos que lleva a la expansión de las células T reg sin comprometer la reparación de los tejidos lesionados por la sepsis. Para ello, en la actualidad los investigadores están estudiando de qué manera participa en todo el proceso la sustancia adenosina, que es capaz de modular la producción de IL-10.

“Ya contamos con datos que muestran una relación entre el incremento de células M2 y alteraciones de los niveles de adenosina, IL-10 y linfocitos T reg. También hay datos que muestran un aumento de adenosina durante la sepsis. Nuestra hipótesis indica que ésta participa en el proceso que lleva a la inmunosupresión”, dijo Farias Alves Filho.

Puede leerse el artículo intitulado IL-33 contributes to sepsis-induced long-term immunosuppression by expanding the regulatory T cell population en el siguiente enlace: nature.com/articles/ncomms14919.